神經科學
由擴增的 GGC 三核苷酸重複序列翻譯產生的多甘氨酸（polyG）蛋白與一組不斷擴大的神經肌肉退行性疾病有關，這類疾病的特徵是細胞核內包涵體；然而，聚集體定位的致病重要性以及 polyG 誘導神經變性的機制仍不清楚。本文表明，在細胞和小鼠模型中，核內 polyG 聚集體的致病性顯著高於胞質聚集體。核內聚集會導致更嚴重的細胞死亡、更明顯的行為缺陷和神經病理改變，以及更早的死亡。
機制上，核內 polyG 聚集體會損害新生 RNA 合成，並與一種轉錄抑制性的染色質狀態相關，其特徵是在細胞、小鼠和人類疾病組織中均表現為全局性染色質可及性降低、H3K27 乙酰化減少以及 HDAC3 表達增加。利用光誘導系統，我們進一步表明，這種轉錄損傷依賴於不溶性核內聚集體的形成，而非僅由彌散分佈的 polyG 所致。藥理學 HDAC 抑制可部分恢復組蛋白乙酰化和轉錄輸出，並改善行為學和病理學異常。
綜上，這些發現確定了核內 polyG 聚集體是更具病理學相關性的分子種類，並揭示了染色質可及性和轉錄的表觀遺傳抑制可能是 polyG 疾病共同的致病機制。
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📄 原文連結：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.11.723935v1?rss=1
🏷️ 神經退行性變 polyG聚集 核內包涵體 染色質可及性 表觀遺傳抑制 HDAC3