瀰漫性中線膠質瘤（DMGs）由 H3K27M 致癌組蛋白驅動，這是一種具有挑戰性的治療靶點。然而，常規治療手段從未能夠治癒該病。基於此，我們提出一個重要但尚未解決的問題——是否存在可用於治療獲益的 H3K27M 誘導的致癌脆弱性。我們表明，H3K27M 會誘導超轉錄，從而將超轉錄確定為 H3K27M 驅動的 DMGs 的一種新的分子特徵。我們在遺傳小鼠模型、人類 DMG 細胞以及原發腫瘤標本中證明了這一發現。
我們進一步證明，H3K27M 誘導的超轉錄會擾亂複製、加重基礎複製壓力，並增強對 ATR 抑制的敏感性。在探討這些發現的治療學意義時，我們證實了一種臨床階段 ATR 抑制劑（alnodesertib）在體外及顱內 DMG 異種移植模型中的腦穿透性、靶點結合和治療效力。我們還證明了 alnodesertib 與放射治療（DMGs 當前的標準治療）具有協同作用。這些發現為將 alnodesertib 作為單藥以及與放療聯合用於 H3K27M DMGs 兒童的臨床試驗提供了機制基礎和臨床前依據。
我們研究的廣泛意義凸顯了 ATR 抑制作為一種針對表現出超轉錄特徵的侵襲性人類癌症的治療策略的潛力。
DHK 與 Artios Pharma Limited 簽有贊助研究協議，並且是用於治療兒童低級別膠質瘤的 tovorafenib 相關專利的署名發明人。FM 是 Harbinger Health 的聯合創始人和顧問，也是 Zephyr AI 的顧問。她還擔任 Recursion Pharmaceuticals 董事會成員。她聲明這些關係均與本稿內容無直接或間接關聯。SM 是 Day One Biopharmaceuticals 的科學顧問。
她獲得來自 Chimerix/Jazz Pharmaceuticals、Kazia 和 Regeneron 的臨床試驗支援。NYRA 是 Bruker Daltonics 的關鍵意見領袖，獲得 Thermo Finnegan 和 iTeos Therapeutics 的支援，並且是 BondZ、SafeLinkZ 和 ChemLinkZ 的創始人。
DC 是 BPG Bio Inc、Gambit Bio 的科學委員會成員，與 Aspira Womens Health 簽有贊助研究協議，併為 Skyhawk Therapeutics 提供諮詢。SJB 是 Artios Pharma Limited 的聯合創始人和股東，以及 ALTX Therapeutics 的創始人兼首席科學官（CSO）。JBM、HR 和 GS 是 Artios Pharma Limited 的員工和股東。
JBM 在 Crescendo Biologics 擁有專利，並且是 AstraZeneca 的股東。GS 是 AstraZeneca 的股東。OW 和 MB 是 intoDNA 的員工。其餘感謝您有興趣傳播 bioRxiv 的內容。
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