细胞生物学
全基因组加倍（whole-genome doubling，WGD）是癌症中导致基因组不稳定性和治疗耐受性的主要途径之一；然而，在 p53 功能完整的细胞中促成基因组复制加倍的机制仍知之甚少。在此，我们鉴定出 Profilin 1（PFN1）的缺失可通过损害有丝分裂进入而驱动 WGD。借助 FUCCI 活细胞成像和单细胞基因组分析，我们表明 PFN1 缺失细胞会绕过有丝分裂并发生核内复制，从而产生四倍体细胞。
这些基因组加倍细胞在绕过有丝分裂后并未进入稳定停滞，而是保留了增殖能力，并继续经历异常的有丝分裂，由此进一步加剧基因组不稳定性。蛋白质组学分析显示，晚期细胞周期程序发生协同减弱，包括 CDK1、PLK1 和 CKS2 等关键有丝分裂调控因子的下调，这与 G2/M 转换受损相一致。尽管多倍体不断积累，PFN1 敲除细胞未能激活有效的 p53 四倍体检查点，并表现出核内 MDM2 增加，从而促进其逃避细胞周期停滞并增强化疗耐药性。
我们通过原位骨肉瘤异种移植模型支持了其临床相关性，在该模型中，PFN1 缺失的 SaOS2 细胞表现出增强的转移播散能力；同时，泛癌 TCGA 分析证实了 PFN1 缺失与 WGD 之间反复出现的相关性。综上，这些发现表明 Profilin 1 是维持细胞周期保真性的关键保障因子，其缺失可促使基因组加倍、细胞可塑性增强及治疗耐受。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.12.724607v1?rss=1
🏷️ Profilin 1 全基因组加倍 多倍体化 细胞周期 有丝分裂缺陷 基因组不稳定性