帕金森病的特征是黑质中投射至纹状体的多巴胺能（DA）神经元发生进行性退化。尸检研究发现，α-突触核蛋白病理可在脑区间以类似朊病毒的方式传播。人类三维神经组织为阐明突触核蛋白病的分子病理提供了具有实验可操作性的平台，并克服了尸检脑研究的局限性。在本研究中，我们建立了一种人类纹状体-中脑组装体模型，使得在 hStrMAs 内黑质-纹状体通路形成后，能够对 α-突触核蛋白进行时空可控的诱导。将人诱导多能干细胞（hiPSCs）分化为纹状体球体和中脑球体，并将二者融合，以在体外重建黑质-纹状体通路。
组织学、电生理学和单细胞 RNA 测序分析证实了区域特异性神经元群体的产生，包括纹状体 GABA 能神经元和中脑 DA 神经元，并表明在组装体内，前脑和腹侧中脑这两种不同的区域身份得以保留。为了构建突触核蛋白病模型，我们建立了一株多西环素诱导型 α-突触核蛋白 hiPSC 细胞系，从而能够在组装体形成后选择性地在纹状体区域诱导 α-突触核蛋白表达。空间受限的 α-突触核蛋白诱导导致中脑 DA 神经元中磷酸化和纤维状 α-突触核蛋白进行性积累，表明其可通过已建立的神经回路发生区域间传播。
对中脑区域的转录组分析显示，DA 身份及突触功能相关基因显著下调，提示 α-突触核蛋白传播后 DA 神经元出现功能受损。这些发现表明，人类神经回路结构促进了 α-突触核蛋白病理在区域间的传播。我们这一可控的人类组装体平台为解析病理性蛋白传播机制以及开发针对神经退行性疾病分子病理的治疗策略提供了强有力的实验框架。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.11.723670v1?rss=1
🏷️ 帕金森病 α-突触核蛋白传播 类脑组装体 纹状体-中脑通路 hiPSC疾病模型