摘要
背景与目的 肝细胞癌（HCC）常对免疫检查点抑制剂（ICIs）产生耐药，尤其是在以β-连环蛋白驱动并以免疫排斥为特征的肿瘤中更为显著。尽管未折叠蛋白反应（UPR）和整合性应激反应（ISR）能够使肿瘤适应代谢应激，但其在塑造肿瘤免疫原性中的作用仍未得到充分阐明。我们研究了ATF4这一整合性应激反应的核心效应因子是否将代谢重编程与HCC中抗肿瘤免疫的抑制相耦联。
方法 我们结合了三个独立人类HCC队列的转录组分析，以及基于免疫治疗耐药的MYC/β-连环蛋白驱动小鼠HCC模型的机制研究。我们整合应用了CRISPR/Cas9介导的Atf4缺失、RNA测序和靶向代谢组学。采用原代骨髓来源细胞评估肿瘤来源代谢物对巨噬细胞分化和极化的影响。在原位和皮下模型中，通过抗PD-1和抗VEGFA治疗评估治疗反应。
结果 ATF4和XBP1的转录特征在人类HCC中呈选择性富集，并与不良预后、血管侵犯以及富含髓系细胞的免疫抑制性肿瘤微环境相关。Atf4的基因敲除在免疫健全宿主中显著抑制肿瘤生长，而在免疫缺陷宿主中则无此效应，证实了免疫介导的肿瘤控制对此是必需的。从机制上看，Atf4缺失下调了Aldh18a1并破坏了脯氨酸生物合成，导致细胞外脯氨酸耗竭。这种脯氨酸缺乏环境阻断了单核细胞向巨噬细胞的分化，并降低了M2极化，从而将肿瘤微环境重塑为更有利于T细胞浸润和激活的状态。
在功能上，Atf4缺陷型肿瘤恢复了对抗PD-1单药治疗的敏感性，并在侵袭性原位模型中对抗PD-1/抗VEGFA联合治疗表现出显著应答。
结论 ATF4构建了一条依赖脯氨酸的代谢轴，维持β-连环蛋白驱动HCC中由巨噬细胞介导的免疫抑制和免疫逃逸。破坏该通路可将免疫排斥型肿瘤转变为T细胞炎性状态，并恢复其对免疫治疗的应答性。ATF4通过调控脯氨酸稳态和巨噬细胞介导的免疫抑制，成为免疫逃逸的关键代谢检查点，将应激适应与免疫逃逸联系起来，并有望成为HCC的治疗靶点。
BS；获得了来自百时美施贵宝和罗氏的研究资助；获得了来自阿斯利康、拜耳、波士顿科学、百时美施贵宝、卫材、Incyte、罗氏/基因泰克、赛诺菲巴斯德和 Sirtex Medical 的咨询费用；获得了来自阿斯利康、卫材、Incyte 和罗氏的讲课酬金；并获得了来自阿斯利康、百时美施贵宝、卫材、罗氏和 Sirtex Medical 的差旅支持。JA 曾接受来自阿斯利康、辉瑞、百时美施贵宝和罗氏的会议费用和/或差旅支持。CEA 曾接受来自阿斯利康和罗氏的会议费用及差旅支持。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.12.724215v1?rss=1
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