帕金森病（PD）是增长最快的神经系统疾病，也是全球致残的主要原因之一。PD同时影响身体与精神，具有进行性，目前尚无预防或治愈方法。肠道微生物组作为近年来被认识到的PD致病相关因素，为理解其潜在病理生物学机制及开发新型治疗手段提供了新的线索。在此，我们报告了迄今为止对PD肠道微生物组最全面的研究，该研究包含三个大型数据集，总样本量为1,006例PD患者和544名神经系统健康对照，采用从受试者招募到数据分析的统一方法学流程生成，并通过深度鸟枪法宏基因组测序、全基因组基因型分析及元数据进行了表征。
我们首先从物种、基因、通路和功能层面描述肠道菌群失调。随后，我们发现，SNCA基因区域中与PD相关的遗传变异与PD肠道中机会致病菌丰度升高及纤维降解菌减少相关。我们表明，肠道中高水平机会致病菌的存在会提高SNCA变异对PD风险的外显率，使基于GWAS得出的优势比从低于1.5上升至超过8。本研究鉴定的遗传变异可调控SNCA转录本的剪接，生成对病理性聚集具有不同亲和力的α-突触核蛋白亚型。
这些数据提示，在遗传易感性的背景下，病原体可能是疾病发生的触发因素，而与基因组的关联则表明微生物参与了PD的病因形成。最后，转向转化应用，我们表明并非所有PD患者都具有相同的菌群失调特征，并提出了一个概念框架，以识别基于微生物组的生物标志物，从而为靶向微生物组的临床试验筛选合适患者，并实现个体化治疗。
本手稿中“作为分型生物标志物的微生物特征”一节所描述的方法，已成为由阿拉巴马大学伯明翰分校研究基金会提交、以Haydeh Payami为发明人的待审专利申请（PCT/US2025/046176）的主题。DSG为Vertero Therapeutics的顾问。薪资由Aligning Science Across Parkinson（CM、GA、LW、KL、TRS、HP）、阿拉巴马大学伯明翰分校（ZW、MND、AV、DGS、HP）以及美国陆军医学研究装备司令部（ZW、HP）支付。
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🏷️ 帕金森病 肠道微生物组 菌群失调 宿主遗传互作 SNCA 宏基因组测序