1-脱氧鞘脂（1-deoxySLs）是一类非典型、具有细胞毒性的鞘脂（SL），由丝氨酸棕榈酰转移酶通过优先使用L-丙氨酸而非其经典底物L-丝氨酸生成。血浆中1-脱氧鞘脂水平升高与代谢性疾病和神经退行性疾病有关。由于缺失C1位羟基，1-脱氧鞘脂既不能转化为复杂鞘脂，也不能通过经典的鞘脂分解代谢途径被降解。然而，既往研究提示，细胞色素P450介导的1-脱氧鞘脂ω-羟化可能是一种潜在的解毒机制，尽管这些脂质确切的下游代谢过程仍不清楚。
我们结合全基因组关联分析与靶向脂质分析，以鉴定参与1-脱氧鞘脂代谢的基因。功能验证在细胞培养模型、酶学实验以及采用同位素标记合成标准品的定量高分辨率质谱分析中完成。我们鉴定出CYP4F2 rs2108622变异与血浆1-脱氧鞘脂之间存在显著关联，提示CYP4F2参与1-脱氧鞘脂代谢。我们证明CYP4F2可催化1-脱氧鞘氨醇的ω-羟化，生成一种此前尚未表征的羟化鞘氨醇碱基。在肝细胞中，该代谢物进一步通过三条不同途径代谢：其一形成N-酰基化产物，其二涉及ω-酰化，其三导致ω-羧化。
所有这些反应均生成了一系列新的1-脱氧鞘脂，其前体均为ω-羟化的1-脱氧鞘氨醇。通过使用合成制备的外部标准品进行结构验证，我们确认了这些代谢步骤。重要的是，ω-羟化显著减弱了1-脱氧鞘脂在肝细胞中的急性细胞毒性，表明该修饰是一个多分支代谢清除通路的起始步骤。本研究确定CYP4F2是启动肝脏清除非典型1-脱氧鞘脂的关键酶，能够减轻其细胞毒性，并揭示其多个下游代谢去向。我们的研究结果强调了一种此前未被认识的非典型鞘脂清除机制，并与代谢性疾病相关。
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🏷️ CYP4F2 1-脱氧鞘脂 ω-羟化 肝脏解毒 脂质代谢 质谱分析