免疫学
自反应性B细胞在正常发育过程中会产生，并可在活化后通过活化诱导的胞苷脱氨酶（AID）介导的多样化获得更强的致病性。克隆删除被认为能够清除这些细胞，然而，为防止自身免疫性疾病，克隆删除如何分布于发育与活化的不同阶段仍不清楚。在此，我们表明，克隆删除是通过时间上相互区分的线粒体凋亡（MOMP）检查点来执行的，这些检查点以差异化方式调控自反应性B细胞的命运和疾病进展。
通过使用条件性Bcl-2表达在B细胞活化之前或之后抑制MOMP，我们发现，早期抑制可使自反应性B细胞在外周迁出后存活并成熟，从而扩大可供活化的细胞库。这些细胞随后经历AID依赖性的多样化，产生发生类别转换的IgG自身抗体，其抗原识别广度扩大，能够靶向更广泛的自身抗原，并驱动一种具有雌性偏倚的致死性自身免疫性疾病，其特征为补体激活和肾脏病理改变。
相比之下，仅在活化后抑制MOMP虽然允许生发中心B细胞、类别转换记忆B细胞和浆细胞积累，并促进自身抗体产生，但会导致IgG自反应性更加受限、补体激活有限、组织损伤有限，且生存情况正常。值得注意的是，早期MOMP抑制并不会扩增未成熟骨髓B细胞，这表明一个主要的克隆删除检查点位于外周，而非B细胞最初生成阶段。综上，这些发现支持一种“分布式克隆删除模型”：早期检查点限制自反应性B细胞进入多样化通路，而后期检查点限制已多样化的自反应性克隆持续存在，从而约束自身免疫性疾病的进展。
作者声明不存在竞争性利益。
感谢您有意帮助传播 bioRxiv 的内容。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.12.724341v1?rss=1
🏷️ 自身免疫 B细胞 克隆删除 线粒体凋亡 AID IgG自身抗体