C9orf72 中的六核苷酸重复扩增（hexanucleotide repeat expansions, HREs）是肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）和额颞叶痴呆（frontotemporal dementia, FTD）最常见的遗传病因，但年龄、性别、重复长度及神经环路特异性对神经元病理的影响仍未得到充分阐明。
在本研究中，我们通过在蘑菇体神经元（mushroom body neurons, MBNs）中表达 G4C2 重复序列，建立了一个与 C9orf72 相关痴呆有关的果蝇模型；蘑菇体是对记忆、运动和睡眠至关重要的脑区。
44 次 G4C2 重复（(G4C2)44X）的表达导致进行性轴突变细、重复相关非 AUG（Repeat Associated Non-AUG, RAN）翻译产生的 GR-GFP 二肽重复蛋白（dipeptide repeat, DPR）斑点随年龄增长而积累、内源性 TDP-43 提前发生由核向胞质的错误定位、caspase 水平升高、寿命缩短以及突触前活性区丧失。
在行为学方面，(G4C2)44X 的表达以年龄和性别依赖的方式引起运动亢进、空间工作记忆改变以及睡眠结构碎片化，重现了 FTD 的核心特征。令人惊讶的是，较短的 (G4C2)12X 重复序列——传统上通常被视为对照——在老龄 MBNs 中也产生了可检测的 RAN 翻译和中间型表型，这提示重复长度及组织相关因素可调节重复序列毒性。
我们进一步发现，在 (G4C2)44X 中，glypican 家族成员 Dally-like protein（Dlp）呈现出依赖重复长度和年龄的降低，这与 TDP-43 蛋白病相关的 Wnt 信号通路紊乱一致。在 MBNs 中恢复 Dlp 表达可缓解运动和工作记忆异常以及突触前活性区丧失。相比之下，恢复 Dlp 对轴突变性、TDP-43 错误定位和寿命并无显著改善，提示多种机制共同促成了 G4C2 诱导的毒性。
为了支持我们在果蝇 MBNs 中的发现，对 TDP-43 敲低诱导神经元（iNeurons）进行的 CRISPRi 筛选鉴定出 GPC6——Dlp 的人类直系同源物——是导致 TDP-43 依赖性突触丧失的重要因素。综上，我们的研究揭示了一个对衰老敏感且具有神经环路特异性的 C9orf72 相关神经变性模型，并强调了 DPR 积累和 Dlp/GPC6 依赖性突触丧失在 FTD 发病机制中的作用。
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🏷️ C9orf72重复扩增 果蝇疾病模型 TDP-43病理 额颞叶痴呆 蘑菇体神经元 糖胺聚糖蛋白Dlp/GPC6