药理学
小脑组织侵袭和播散是髓母细胞瘤（MB）复发和转移扩散的主要驱动因素，但目前尚无可用于抑制侵袭的治疗手段。丝氨酸/苏氨酸激酶 MAP4K4 在 MB 中高表达，并在生长因子信号通路下游促进侵袭性行为；与此同时，其在生理性出生后阶段的下调提示，发育调控受损可能参与肿瘤发病机制。在本研究中，我们考察了采用 famlasertib（一种可穿透中枢神经系统并具有神经保护作用的 MAP4K 抑制剂）对 MAP4K4 进行药理学靶向，作为抑制 MB 侵袭的策略。
通过 3D 侵袭实验、定量活细胞显微成像和磷酸化蛋白质组学分析，我们证明 famlasertib 可显著降低 MB 细胞的侵袭行为和单细胞运动性。斑马鱼幼体和组织模型进一步证实了其抗侵袭疗效，并且在有效浓度下未检测到发育毒性。从机制上看，MAP4K 抑制可改变与细胞骨架重塑相关的激酶信号传导，从而导致 F-肌动蛋白动态受到抑制、细胞聚集增加以及紧密连接蛋白 1（TJP1）在细胞皮质区的积累增强。
总体而言，我们的研究结果证实 MAP4K 是 MB 侵袭中可治疗性靶向的调控因子，并确定 famlasertib 是一种有前景的迁移抑制剂候选药物，能够在保持发育完整性的同时限制肿瘤细胞播散。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.11.724200v1?rss=1
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