配体优化是药物发现的核心环节，因为从初始命中化合物到治疗候选物之间，往往需要设计并合成数百个类似物。这一过程的效率尚不明确，至少部分原因在于，缺乏可用于比较优化效果的随机背景。这样的随机背景或可通过以下方式形成：对起始配体进行在合成上可及但在其他方面具有系统性随机特征的小幅取代，并测量任一单次扰动实现亲和力/效力或其他性质显著改善的可能性。
近期文献以及配体亲和力/效力数据库提示，带有轻微修饰的类似物中，或许约有10%能够在母体化合物的效力基础上实现显著提升，即提高超过10倍，但这一数字受到报告偏倚、目标性优化以及不同研究组间可重复性差异的影响而不够明确。为了初步建立配体优化的背景预期，我们针对6个靶点的18个先导分子进行了全面且系统的单原子改变，共合成257个化合物。出乎意料的是，这些具有随机小幅扰动的类似物中，有11.2%的化合物其效力较母体提高了10倍以上。
相反，这些效力更强的类似物通常表现出更差的体外药代动力学特征，例如代谢稳定性降低和血浆游离分数下降。尽管有可能找到这样一些类似物，其效力的提升足以补偿暴露量和半衰期的劣势，从而在体内表现出更高效力的化合物，但总体而言，本研究揭示了一个令人受挫的配体优化图景。本研究开始为配体效力优化建立一种背景预期，并提出了一种实现这一目标的简单策略。同时，它也开始量化该领域在超越体外效力方面所面临的挑战。
B.K.S. 是 Epiodyne、BlueDolphin 和 Deep Apple Therapeutics 的联合创始人，并担任 Schrodinger LLC、Vilya Therapeutics、Frontier Discovery Ltd 的科学顾问委员会成员，以及 Genentech 的科学评审委员会成员。B.L.R. 是 Onsero Therapeutics 的创始人。
J.S.F. 是 Vilya Therapeutics 和 Relay Therapeutics 的顾问并持有其股份。其余作者声明不存在竞争性利益。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.10.724162v1?rss=1
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