临床上的聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂（PARPi）由于抑制多个PARP家族蛋白所相关的毒性以及获得性耐药而受到限制。随着如saruparib（AZD5305）这类PARP1特异性抑制剂在BRCA及同源重组（HR）缺陷癌症中逐步走向标准治疗地位，并取代特异性较低的PARPi，明确其内在性和获得性耐药机制对于制定有效治疗策略至关重要。
在本研究中，我们采用与临床暴露一致的高剂量筛选策略，从BRCA1缺陷型MDA-MB-436三阴性乳腺癌（TNBC）细胞中建立了5株saruparib耐药（SR）细胞系，所获得的模型对saruparib的耐药性超过1,000倍。全基因组测序在所有SR细胞系中均鉴定出PARP1催化结构域突变，而对这些PARP1突变体进行的体外重建证实，其是驱动saruparib耐药的关键因素；这不同于特异性较低PARPi中所观察到的HR功能恢复机制。
PARP1突变还会引发saruparib依赖性的PARP1捕获及PARylation抑制的改变。尽管这些突变使细胞对saruparib表现出高度耐药，但其对其他PARPi表现出差异性敏感性，并且SR细胞系对替代性临床PARPi和靶向DNA损伤应答（DDR）的治疗药物仍保留敏感性，在某些情况下甚至敏感性增强。我们的研究结果表明，高强度选择压力使靶位点突变而非通路恢复成为逃逸PARP1选择性抑制的主要机制。本研究首次对saruparib耐药性进行了系统表征，并明确了后续治疗路径。
通过鉴定这些特异性PARP1突变及其伴随的DDR脆弱性，我们为监测和治疗在下一代PARP1选择性抑制剂治疗后出现进展的患者提供了必要的分子框架。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.08.723870v1?rss=1
🏷️ PARP1突变 PARP抑制剂耐药 DNA损伤应答 BRCA1缺陷 三阴性乳腺癌 同源重组缺陷