山梨醇脱氢酶（sorbitol dehydrogenase，SORD）基因的双等位基因突变已被确定为常染色体隐性Charcot-Marie-Tooth病2型（CMT2）和远端遗传性神经病最常见的病因之一，统称为SORD缺陷。这些突变导致山梨醇脱氢酶活性丧失；山梨醇脱氢酶是葡萄糖代谢多元醇通路中的关键酶，其活性缺失会导致患者来源的成纤维细胞中山梨醇显著积累。然而，SORD功能障碍如何驱动轴突变性退化的机制仍知之甚少，而且稳健的人源SORD缺陷运动神经元（MNs）体外模型仍然缺乏。
为弥补这一空白，我们建立了一种人源SORD缺陷体外模型：从携带SORD双等位基因突变（SORDc.757delG/c.316_425+165del）的受累个体成纤维细胞，以及未受累的杂合携带者（SORDc.757delG/wt和SORDwt/c.316_425+165del）成纤维细胞中生成诱导多能干细胞（iPSCs）。随后，这些iPSCs被分化为运动神经元前体细胞（MNPs）和运动神经元（MNs）。
对SORD缺陷人源细胞（包括成纤维细胞、MNPs和MNs）的综合分析显示，线粒体区室存在显著的结构和功能异常，其特征为线粒体碎片化和质子泄漏增加。重要的是，来源于另外两名携带SORD突变（SORDc.757delG/c.757delG）且彼此无关患者的成纤维细胞进一步证实，SORD缺陷与线粒体表型相关。
在分子水平上，SORD缺陷导致多元醇通路中另一种关键酶——醛糖还原酶（AR）上调，从而破坏细胞氧化还原稳态并增加氧化应激。与这些改变一致，来源于CMT2/SORD患者的MNs表现出明确的神经退行性特征，包括神经突分支和突触结构的严重缺陷，最终损害神经元连接性。
值得注意的是，AR的药理学抑制可有效挽救线粒体功能障碍和神经元结构缺陷，这支持将AR作为多元醇通路相关神经病（如CMT2/SORD和糖尿病性神经病）的一种有前景的治疗靶点。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.13.724849v1?rss=1
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