微生物学
噬菌体（phage）是很有前景的抗生素替代方案，但其应用受到耐药性快速进化的限制。当前噬菌体-抗生素联合治疗策略主要依赖于对杀菌效果进行经验性筛选，而这种方法往往无法阻止耐药性的产生。在本研究中，我们建立了一个机制性框架，以通过利用进化权衡来理性设计能够特异性抑制耐药性的噬菌体-抗生素联合治疗方案。我们表明，传统的杀菌效力指标并不能预测耐药性抑制效果。
相反，我们识别出可预测的进化权衡，包括物种特异性靶点，如TolC（大肠杆菌，Escherichia coli）和IV型菌毛（铜绿假单胞菌，Pseudomonas aeruginosa）。我们还鉴定出一种针对革兰氏阴性菌的普遍脆弱性，即脂多糖（LPS）。我们发现，以LPS为靶标的噬菌体广泛存在，并且噬菌体引导的LPS扰动会造成对亲脂性抗生素的可预测性高敏感。这种由理化规律而非药物特异性靶点所支配的机制性权衡，与耐药性抑制直接相关。该框架推动联合治疗从经验性筛选转向对进化稳定鸡尾酒疗法的先验设计。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.12.724642v1?rss=1
🏷️ 噬菌体疗法 抗生素联合治疗 耐药性抑制 进化权衡 脂多糖LPS 革兰氏阴性菌