背景：静脉血栓栓塞是导致发病和死亡的重要原因。尽管已识别出相关危险因素，但并非所有具有血栓倾向的个体都会发生血栓形成。理解调控这种不完全外显性的多基因因素将有助于指导患者照护。
方法：斑马鱼具有保守的止血系统，并适用于大规模遗传学研究。斑马鱼中抗凝血酶III（At3）缺失会导致早期消耗性凝血病，并在成年期致死。我们以这一遗传背景作为致敏模型，进行了显性、无偏、全基因组N-乙基-N-亚硝基脲（ENU）诱变筛选，随后开展全基因组测序（WGS）。我们采用生存研究、激光介导的内皮损伤以及离体蛋白实验对筛选命中进行验证。
结果：将经ENU处理的at3+/-雄鱼与at3+/-雌鱼杂交，共产生4,030个后代（1.5倍基因组覆盖度）。鉴定出4条可稳定遗传、能够将生存获益延长至7个月以上的品系，并对其进行了测序。对63个已知凝血相关位点进行候选筛查后，发现凝血酶原（F2）重链中一个高度保守残基的错义突变C504F，并通过遗传学和生化研究对其进行了验证。由于有害突变极少，对英国生物样本库电子健康记录（EHR）数据的评估不足以检测F2与AT3之间的相互作用。
通过基因组编辑产生的突变显示，凝血因子X和纤溶酶原的杂合状态同样可修饰at3-/-表型，从而降低致死性。其余3条品系中未发现与生存共同分离的凝血相关变异，提示存在新的修饰基因位点。
结论：无偏全基因组筛选鉴定出一个血栓形成修饰因子。这表明，通过重新平衡止血过程以减轻血栓形成的机制在斑马鱼中是保守的，其中包括纤溶作用出人意料的作用。即便在大型人类数据集中，这种相互作用也未被检测到，进一步确立了斑马鱼模型的持续价值。最后，我们发现了位于经典凝血级联反应之外的新位点证据，这些位点可能成为诊断或治疗的新靶点。
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🏷️ 静脉血栓栓塞 止血调控 斑马鱼模型 ENU诱变筛选 全基因组测序 凝血因子修饰