尽管生命早期的免疫系统曾一度被认为尚未成熟，但人类胎儿免疫系统在妊娠中期即已呈现动态性并具有区室化特征。到妊娠21周时，T淋巴细胞已成为胎儿小肠（SI）中的主要免疫细胞群体，然而它们在该组织中的功能作用仍在很大程度上尚未明确。为探究其对肠道发育的独特贡献，我们建立了一种离体共培养系统，将从胎儿、新生儿或成人小肠供体中分离的黏膜T细胞，与来源于不同年龄个体组织的三维小肠类器官进行共培养。
稳态生命早期（胎儿和新生儿）小肠T细胞可特异性促进类器官生成——这一指标反映干细胞更新能力——其机制是上调与细胞周期相关的基因程序。这些生命早期T细胞还在生长阶段和分化阶段均引导肠道干细胞向分泌谱系分化，凸显了T细胞可使干细胞预先具备采取分泌性命运的倾向。患有坏死性小肠结肠炎（NEC）的婴儿来源T细胞——NEC是一种主要影响早产儿的炎症性肠道疾病——未能激活这些相同的程序，提示T细胞在NEC中可能具有病理作用。
成人小肠来源的T细胞同样无法支持类器官生长或分化，这揭示了生命早期T细胞在肠道中具有发育阶段特异性的非免疫功能。类似地，来源于脐带血的T细胞也未增强类器官生成，表明这一功能未必是生命早期T细胞的普遍特征，而是局限于黏膜T细胞。然而，成人或NEC来源的类器官在与胎儿T细胞共培养后能够重新进入再生状态，这表明胎儿T细胞能够在发育差异及疾病所施加的状态下恢复干细胞自我更新。我们进一步发现，仅有T细胞来源的可溶性因子不足以调节肠道干细胞命运，这提示需要物理性相互作用。
与这一发现一致，我们报告称，在产前发育过程中，T细胞高度定位于干细胞龛位，在那里它们表达参与Notch、Wnt及生长因子信号传导的因子，以支持胎儿干细胞功能。总体而言，这些发现揭示了一种协调性的发育程序：胎儿小肠T细胞在干细胞自我更新与分化之间实现平衡，并鉴定出一条可用于恢复肠道再生能力的发育性免疫—上皮轴。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.08.723752v1?rss=1
🏷️ 黏膜T细胞 肠道干细胞 小肠类器官 早期生命发育 分泌谱系分化 坏死性小肠结肠炎