骨肉瘤（osteosarcoma，OS）是儿童和青少年中最常见的原发性骨恶性肿瘤；然而，由于肿瘤异质性、化疗耐药性以及免疫激活不足，其治疗结局仍不理想。阿霉素（doxorubicin，Dox）作为可诱导免疫原性细胞死亡的标准治疗药物，其疗效会受到免疫抑制性肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）的削弱。
尽管白细胞介素-12（interleukin-12，IL-12）能够激活并募集多种免疫细胞，使其成为一种具有吸引力的联合治疗伙伴，但其全身递送因剂量限制性毒性而受到严重制约。我们此前报道，血管性血友病因子A3胶原结合结构域（A3 collagen binding domain，CBD）经静脉注射后，可优先富集于多种富含I型和III型胶原的肿瘤模型的TME中。
此外，与未修饰的IL-12相比，CBD融合的IL-12（CBD-IL-12）由于其胶原靶向递送及由此产生的肿瘤局部炎症，在多种癌症模型中显示出更优越的治疗效果。鉴于OS的TME相较于正常骨组织同样表现出更高水平的I型和III型胶原表达，我们假设CBD-IL-12融合蛋白可通过在肿瘤中的特异性积累，在OS中展现出强效的抗肿瘤疗效。在本研究中，我们证明，在小鼠OS模型中，与未修饰的IL-12相比，CBD-IL-12的肿瘤积累提高了4倍，并使免疫冷微环境中的细胞毒性T细胞浸润增加了2.2倍。
CBD-IL-12与Dox联用在两个独立的小鼠OS模型中显著延长了中位生存期。这种将Dox与精准靶向IL-12免疫治疗相结合的协同策略，代表了一种具有临床转化潜力的方案，可克服OS单药治疗的固有限制。
J.I.为Kan Therapeutics的股东及联合创始人。J.I.和K.S.为专利WO2019173289A1的发明人。
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