神经科学
异常神经元活动是包括tau蛋白病在内的多种神经退行性疾病的早期病理特征，并被认为在疾病进展中发挥作用。然而，异常神经元活动的潜在机制仍不清楚。在此，我们揭示了DNA双链断裂（DSB）/p53通路激活与异常神经元活动之间的关系。通过诱导DSB激活作为DNA损伤应答一部分的p53，或通过阻止MDM2介导的p53降解，均可在小鼠和人类神经元中引发异常活动。p53激活诱导调控突触传递的基因表达，并且在死后人类阿尔茨海默病中负载神经原纤维缠结（NFT）的神经元内，p53响应基因的上调呈现过度富集。
利用一种基于人诱导多能干细胞（iPSC）的额颞叶痴呆大脑类器官模型，该模型表现出包括DSB升高、异常神经元活动和NFT在内的相关病理特征，我们表明，使用一种小分子抑制p53转录活性可改善神经元中异常的钙波动。综上，我们的研究结果强调，抑制p53可作为一种新的治疗策略，用于对抗以tau蛋白病为特征的神经退行性疾病中的异常神经元活动。
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🏷️ DNA双链断裂 p53信号通路 异常神经元活动 tau蛋白病 神经退行性疾病 脑类器官