腺嘌呤碱基编辑器（adenine base editors, ABEs）已成为一种强大的基因编辑技术，能够在全基因组范围内实现精确且可编程的腺嘌呤到鸟嘌呤替换。然而，由于其尺寸超过腺相关病毒（AAV）的包装容量，其向体内治疗的转化受到递送挑战的限制。在此，我们报道了两种紧凑且高活性的ABEs的发现、结构表征与工程改造；这些编辑器建立于新型脱氨酶和Cas9d核酸内切酶之上，从而实现一体化、单载体AAV递送。
将这些紧凑型ABEs应用于杜氏肌营养不良症（DMD）后，我们证明其能够在人骨骼肌细胞中高效破坏肌营养不良蛋白第45和第51外显子中保守的剪接受体位点，从而实现具有治疗相关性的外显子跳跃。总体而言，这些ABEs有助于将碱基编辑的治疗适用范围扩展至多样化的组织类型和疾病靶点。
K.L.R.、J.M.L.H.、I.N.、J.W.T.、N.C.T.、B.J.、S.J.、L.G.-O.、C.J.C.、J.-L.L.、S.T.、K.S.、B.F.、J.R.、J.M.、L.M.A.、A.R.B.、C.T.B.、D.S.A.G.、K.G.H.、P.S.、B.C.T.和C.N.B.目前或曾经是Metagenomi Therapeutics, Inc.的员工。
Metagenomi Therapeutics, Inc.已就本研究提交专利申请（指定美国申请号为PCT/US2024/027887〔公布为WO 2024/229449〕和PCT/US2026/013516）。R.F.O.、J.T.W.、I.K.和D.W.T.声明不存在竞争性利益。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.08.723843v1?rss=1
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