生物化学
淀粉样纤维是内在具有多态性的蛋白质组装体，能够形成不同的结构株，这些结构株与多样的生物学和病理学结局相关。然而，序列如何编码多样化的纤维结构，以及特定折叠在多大程度上限制其底层氨基酸序列的相容性，其基本原理仍知之甚少。在本研究中，我们应用生成式蛋白质设计，直接探究已定义纤维结构的序列—结构关系，并以α-突触核蛋白（αS）这一已知可形成高度多态性淀粉样纤维的蛋白质作为模型体系。在结构约束下对序列空间进行采样揭示了一个连续的相容性流形，其中多样化的序列能够编码共同的淀粉样结构。
全新设计的序列可组装成纤维，并且其聚集效率通常高于αS。其中一部分表现出类似结构株的行为，包括相似的形态、高效的交叉模板化，以及诱导αS在细胞中的传播，从而在功能上验证了其与天然纤维折叠的结构相容性。能量分析表明，稳定性可通过不同但具有补偿性的相互作用实现，这支持了序列与结构之间并非唯一映射的观点。
总之，我们的结果界定了淀粉样结构株背后连续且受约束的相容性景观，为理解多态性的决定因素提供了理论框架，并确立了生成式蛋白质设计作为一种进入这一空间、探究淀粉样序列—结构关系以及工程化纤维状蛋白组装体和功能生物材料的策略。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.08.723915v1?rss=1
🏷️ 生成式蛋白设计 淀粉样纤维 α-突触核蛋白 序列结构关系 蛋白质组装 结构株系