计算生物学
动机：固定骨架序列设计方法，如 ProteinMPNN，仅基于骨架坐标进行操作，无法表征结合界面处目标分子的侧链。其解码算法也缺乏一种能够平衡结合亲和力与折叠稳定性，或提高对结构相似脱靶对象选择性的机制。这些缺陷限制了高亲和力和高特异性蛋白质结合体的计算设计。
结果：我们提出了 RedNet，这是一种能够编码结合靶标侧链信息的多尺度图神经网络。我们进一步开发了一种对比解码算法，其灵感来源于结合自由能的热力学分解，用于解决两个目标：（1）平衡结合亲和力与折叠稳定性；（2）提高对结构相似脱靶对象的选择性。RedNet 在异源二聚体上的天然序列恢复率达到 43%，相比之下，ProteinMPNN 为 37%，ESM-IF 为 33%。
结合对比解码后，在高置信度 AlphaFold3 靶标上，其天然序列共折叠成功率达到 68%，超过 ProteinMPNN（59%）和 ESM-IF（61%）。在一个新的结构相似在靶/脱靶配对基准测试中，采用对比解码的 RedNet 达到 64.8% 的能量选择性，优于 PiFold（55.6%）、ProteinMPNN（53.7%）和 ESM-IF（53.7%）。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.09.722041v1?rss=1
🏷️ 蛋白质设计 选择性结合 图神经网络 对比解码 蛋白质界面 计算建模