神經科學
由 UGA 終止密碼子導致的蛋白截短變異是神經發育疾病中最常見的一類罕見變異突變。抑制型轉運 RNA（suppressor transfer RNA，sup-tRNA）在修復提前終止密碼子（premature termination codon，PTC）方面具有治療潛力，但迄今為止，傳統 AAV 遞送平台的表現欠佳，而缺乏能夠無創評估其在哺乳動物腦內體內活性的方法也阻礙了該領域的發展。為填補這一技術空白，我們利用來自熒光素酶-UGA 小鼠模型的經顱體內生物發光成像數據，以實現載荷優化。
這些數據表明，U6 啟動子和 AAV2/9 衣殼的體內活性最低；相反，採用自互補 AAV2/9、並將 tRNA 置於最小 100 bp 基因組背景中的策略，可實現廣泛且有效的 PTC 修復。此外，載荷中 tRNA 的多重組合以及 tRNA 內含子的使用，使低病毒滴度條件下仍能保持療效並實現持久修復。
對腦內遞送的 scAAV-ArgUGA sup-tRNA 進行 tRNA 測序表明，其對內源性 tRNA 水平、氨酰化或加工均無影響，而這些特徵在 scAAV 遞送的 ArgUGA sup-tRNA 中同樣得以維持。總體而言，本研究界定了一種可擴展的、針對 UGA 終止密碼子抑制的精準策略，為在哺乳動物腦中開發持久性的神經發育障礙遺傳修復療法提供了支援。
📄 原文連結：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.13.724978v1?rss=1
🏷️ 提前終止密碼子修復 抑制型tRNA AAV遞送 腦內基因治療 神經發育疾病