醫學
肥厚型心肌病（HCM）通常表現為複雜的繼發性代償性改變格局，這使得由潛在遺傳變異所觸發的原發性事件難以區分。在本研究中，我們利用來源於患者的 iPSC 工程化心臟組織，並在儘可能減少外部刺激的條件下進行培養，鑑定了致 HCM 變異 MYBPC3-Q1061X 的初始表型。我們證明，起初 MYBPC3 單倍劑量不足會導致顯著的、依賴肌肉長度的高收縮性，並在較高收縮頻率下出現舒張功能障礙。這一表型與早期轉錄和代謝應激反應完全解耦，這一點可由生理表型、代謝物譜以及細胞類型特異性的轉錄譜所證實。
數學建模表明，這種高收縮表型可以通過肌球蛋白可用性的小幅變化轉化至成年心肌，而肌節內在的協同性會放大這一效應，並在增強收縮週期的力量和速度方面發揮關鍵作用。儘管表面上呈現出鈣敏化，這些肌節改變在這一近端階段並不影響興奮-收縮耦聯或鈣緩衝。這些結果提示，MYBPC3 單倍劑量不足中的原發性生物物理缺陷表現為一種潛在的機械高敏感性，其先於繼發性細胞重塑和功能不穩定性的發生。該初始表型為在心臟發生永久性細胞重塑之前開展預防性治療干預提供了時間窗口。
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📄 原文連結：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.13.724801v1?rss=1
🏷️ 肥厚型心肌病 MYBPC3單倍劑量不足 iPSC工程化心臟組織 肌節收縮功能 心肌力學建模 初始表型