藥物再利用為加速治療發現提供了一種具有成本效益的策略，但大多數計算方法未能對非編碼遺傳變異進行建模。由於超過90%的全基因組關聯研究（GWAS）風險變異位於非編碼區域，將調控變異與治療假設聯繫起來仍然是一項重大挑戰。在此，我們開發了一種整合性深度學習框架，將等位基因特異性增強子預測與以轉錄因子（TF）為中心的基因表達變化及藥物誘導的轉錄譜相連接，以優先篩選候選治療藥物。我們的細胞類型特異性深度學習增強子模型能夠準確區分七種細胞系中的活性增強子。
以乳腺癌作為概念驗證，我們發現GWAS遺傳力在MCF7增強子中顯著富集，支援MCF7作為該疾病的細胞背景。等位基因特異性變異評分鑑定出具有強烈等位基因依賴效應的乳腺癌風險變異，而基於歸因的基序發現揭示了FOXA1相關基序特徵的富集，這與原發性腫瘤中FOXA1上調的現象一致。整合FOXA1敲低誘導和藥物誘導的基因表達譜後，鑑定出63種用於乳腺癌治療的候選化合物，其中包括18種已獲批藥物，併成功識別出已知乳腺癌治療藥物氟維司群（fulvestrant）。
在優先篩選的化合物中，54%在八條乳腺癌核心通路中表現出反相關的轉錄效應，而未被優先篩選的化合物中這一比例僅為5.3%。進一步整合藥物—基因相互作用數據後，將候選範圍細化為8種具有實驗或臨床證據支援的化合物。綜上，這些結果建立了一種由調控變異引導的藥物再利用框架，將非編碼遺傳變異與候選治療藥物連接起來，併為將非編碼基因組轉化為具有藥理學相關性的假設提供了一種可推廣的策略。
藥物再利用為加速治療發現提供了一種具有成本效益的策略，但大多數計算方法未能對非編碼遺傳變異進行建模。由於超過90%的全基因組關聯研究（GWAS）風險變異位於非編碼區域，將調控變異與治療假設聯繫起來仍然是一項重大挑戰。在此，我們開發了一種整合性深度學習框架，將等位基因特異性增強子預測與以轉錄因子（TF）為中心的基因表達變化及藥物誘導的轉錄譜相連接，以優先篩選候選治療藥物。我們的細胞類型特異性深度學習增強子模型能夠準確區分七種細胞系中的活性增強子。
以乳腺癌作為概念驗證，我們發現GWAS遺傳力在MCF7增強子中顯著富集，支援MCF7作為該疾病的細胞背景。等位基因特異性變異評分鑑定出具有強烈等位基因依賴效應的乳腺癌風險變異，而基於歸因的基序發現揭示了FOXA1相關基序特徵的富集，這與原發性腫瘤中FOXA1上調的現象一致。整合FOXA1敲低誘導和藥物誘導的基因表達譜後，鑑定出63種用於乳腺癌治療的候選化合物，其中包括18種已獲批藥物，併成功識別出已知乳腺癌治療藥物氟維司群（fulvestrant）。
在優先篩選的化合物中，54%在八條乳腺癌核心通路中表現出反相關的轉錄效應，而未被優先篩選的化合物中這一比例僅為5.3%。進一步整合藥物—基因相互作用數據後，將候選範圍細化為8種具有實驗或臨床證據支援的化合物。綜上，這些結果建立了一種由調控變異引導的藥物再利用框架，將非編碼遺傳變異與候選治療藥物連接起來，併為將非編碼基因組轉化為具有藥理學相關性的假設提供了一種可推廣的策略。
📄 原文連結：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.11.724354v1?rss=1
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