醫學
鉑類耐藥仍然是卵巢癌（OC）治療中的主要障礙[1]。儘管DNA損傷應答（DDR）的高活化是化療耐藥的標誌性特徵[2]，但驅動這種適應性的潛在表觀遺傳機制仍知之甚少。在本研究中，我們鑑定出一條涉及miR-221-5p的新型轉錄後調控軸，該調控軸控制兩個關鍵的DDR效應因子：RAD18，其通過跨損傷合成（TLS）介導DNA損傷耐受[3][4]；以及RAD51，其是同源重組（HR）的核心重組酶[5][6]。
儘管miR-221/222簇傳統上被歸類為致癌性分子[7][8]，我們證明miR-221-5p這一鏈在OC中發揮強效腫瘤抑制因子的作用。生物資訊學分析和熒光素酶報告實驗均證實，miR-221-5p可直接靶向RAD18和RAD51二者的3′UTR。在OC臨床標本和細胞系中，miR-221-5p的下調與RAD18/RAD51的表達呈負相關。
從功能上看，恢復miR-221-5p的表達可抑制鉑類誘導的PCNA單泛素化和HR，誘導一種“功能性BRCAness”狀態，從而提高已建立的OC細胞及患者來源原代OC細胞對卡鉑和PARP抑制的敏感性。此外，體內播散性異種移植瘤模型表明，穩定表達miR-221-5p可顯著降低腫瘤負荷。總體而言，我們的結果闡明瞭一種新的調控機制，即miR-221-5p的缺失通過解除對RAD18/RAD51軸的抑制而驅動化療耐藥，並據此確定該調控軸為一個有前景的治療靶點。
📄 原文連結：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.11.724004v1?rss=1
🏷️ 卵巢癌 鉑類耐藥 miR-221-5p DNA損傷應答 同源重組 RAD18/RAD51軸