細胞生物學
全基因組加倍（whole-genome doubling，WGD）是癌症中導致基因組不穩定性和治療耐受性的主要途徑之一；然而，在 p53 功能完整的細胞中促成基因組複製加倍的機制仍知之甚少。在此，我們鑑定出 Profilin 1（PFN1）的缺失可通過損害有絲分裂進入而驅動 WGD。藉助 FUCCI 活細胞成像和單細胞基因組分析，我們表明 PFN1 缺失細胞會繞過有絲分裂併發生核內複製，從而產生四倍體細胞。
這些基因組加倍細胞在繞過有絲分裂後並未進入穩定停滯，而是保留了增殖能力，並繼續經歷異常的有絲分裂，由此進一步加劇基因組不穩定性。蛋白質組學分析顯示，晚期細胞週期程序發生協同減弱，包括 CDK1、PLK1 和 CKS2 等關鍵有絲分裂調控因子的下調，這與 G2/M 轉換受損相一致。儘管多倍體不斷積累，PFN1 敲除細胞未能啟用有效的 p53 四倍體檢查點，並表現出核內 MDM2 增加，從而促進其逃避細胞週期停滯並增強化療耐藥性。
我們通過原位骨肉瘤異種移植模型支援了其臨床相關性，在該模型中，PFN1 缺失的 SaOS2 細胞表現出增強的轉移播散能力；同時，泛癌 TCGA 分析證實了 PFN1 缺失與 WGD 之間反覆出現的相關性。綜上，這些發現表明 Profilin 1 是維持細胞週期保真性的關鍵保障因子，其缺失可促使基因組加倍、細胞可塑性增強及治療耐受。
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📄 原文連結：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.12.724607v1?rss=1
🏷️ Profilin 1 全基因組加倍 多倍體化 細胞週期 有絲分裂缺陷 基因組不穩定性