染色體尺度的組裝結果在非模式生物中正日益可得，但功能註釋仍然受限，因為儘管蛋白質結構相似性可以保持保守，深層進化分化卻會削弱一級氨基酸序列同一性。我們提出了一種混合註釋框架，通過將基於 Evo2 的外顯子—內含子結構從頭預測與基於 ESM-2 蛋白嵌入的結構相似性映射相結合，將基因模型發現與跨物種相似性指派解耦。
應用於海七鰓鰻時，該框架為 73,485 個基於 Evo2 推導的翻譯蛋白模型提供了高置信度或中等置信度的跨物種相似性指派，其中包括 35,395 個高置信度結果，並將去冗餘結構目錄擴展至 31,286 個位點，其中包括 20,871 個在 Ensembl 基線中不存在的新增位點。
聯合比對—結構分類鑑定出 21,391 個具有結構支援的目錄位點，而固定的人類 DIAMOND 蛋白搜尋本身無法對其進行可靠指派，其中包括 21,184 個未檢測到任何人類蛋白序列匹配的位點，以及 207 個僅在經典的 20–30% 氨基酸同一性“曙暮區”中具有低置信度匹配的位點。這些“救援空間”總數描述的是目錄位點，而非經驗證的一對一、在人類中缺失的基因。
在單細胞 RNA 測序應用中，更嚴格且考慮 UTR 的 Ensembl+Evo2 參考集合相較於 Ensembl 基線提高了基因檢出率，並擴展了七鰓鰻免疫區室中可解釋的特徵空間。這使得對四種由轉錄特徵定義的免疫細胞狀態進行更高分辨率的註釋成為可能，其中包括與 VLRA+ 相關的 T 樣程序、與 VLRB+ 相關的 B 樣程序，以及氧化型鐵處理狀態和鐵相關的 VLR 關聯狀態。
總之，這些結果表明，蛋白質結構信號往往能夠在超出成對序列比對極限之外持續存在，而基於嵌入的註釋層能夠延展這種信號，從而改進進化上高度分化基因組中的下游比較分析和單細胞分析。
📄 原文連結：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.15.724572v1?rss=1
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