山梨醇脱氫酶（sorbitol dehydrogenase，SORD）基因的雙等位基因突變已被確定為常染色體隱性Charcot-Marie-Tooth病2型（CMT2）和遠端遺傳性神經病最常見的病因之一，統稱為SORD缺陷。這些突變導致山梨醇脱氫酶活性喪失；山梨醇脱氫酶是葡萄糖代謝多元醇通路中的關鍵酶，其活性缺失會導致患者來源的成纖維細胞中山梨醇顯著積累。然而，SORD功能障礙如何驅動軸突變性退化的機制仍知之甚少，而且穩健的人源SORD缺陷運動神經元（MNs）體外模型仍然缺乏。
為彌補這一空白，我們建立了一種人源SORD缺陷體外模型：從攜帶SORD雙等位基因突變（SORDc.757delG/c.316_425+165del）的受累個體成纖維細胞，以及未受累的雜合攜帶者（SORDc.757delG/wt和SORDwt/c.316_425+165del）成纖維細胞中生成誘導多能幹細胞（iPSCs）。隨後，這些iPSCs被分化為運動神經元前體細胞（MNPs）和運動神經元（MNs）。
對SORD缺陷人源細胞（包括成纖維細胞、MNPs和MNs）的綜合分析顯示，線粒體區室存在顯著的結構和功能異常，其特徵為線粒體碎片化和質子泄漏增加。重要的是，來源於另外兩名攜帶SORD突變（SORDc.757delG/c.757delG）且彼此無關患者的成纖維細胞進一步證實，SORD缺陷與線粒體表型相關。
在分子水平上，SORD缺陷導致多元醇通路中另一種關鍵酶——醛糖還原酶（AR）上調，從而破壞細胞氧化還原穩態並增加氧化應激。與這些改變一致，來源於CMT2/SORD患者的MNs表現出明確的神經退行性特徵，包括神經突分支和突觸結構的嚴重缺陷，最終損害神經元連接性。
值得注意的是，AR的藥理學抑制可有效挽救線粒體功能障礙和神經元結構缺陷，這支援將AR作為多元醇通路相關神經病（如CMT2/SORD和糖尿病性神經病）的一種有前景的治療靶點。
📄 原文連結：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.13.724849v1?rss=1
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