背景：靜脈血栓栓塞是導致發病和死亡的重要原因。儘管已識別出相關危險因素，但並非所有具有血栓傾向的個體都會發生血栓形成。理解調控這種不完全外顯性的多基因因素將有助於指導患者照護。
方法：斑馬魚具有保守的止血系統，並適用於大規模遺傳學研究。斑馬魚中抗凝血酶III（At3）缺失會導致早期消耗性凝血病，並在成年期致死。我們以這一遺傳背景作為致敏模型，進行了顯性、無偏、全基因組N-乙基-N-亞硝基脲（ENU）誘變篩選，隨後開展全基因組測序（WGS）。我們採用生存研究、激光介導的內皮損傷以及離體蛋白實驗對篩選命中進行驗證。
結果：將經ENU處理的at3+/-雄魚與at3+/-雌魚雜交，共產生4,030個後代（1.5倍基因組覆蓋度）。鑑定出4條可穩定遺傳、能夠將生存獲益延長至7個月以上的品系，並對其進行了測序。對63個已知凝血相關位點進行候選篩查後，發現凝血酶原（F2）重鏈中一個高度保守殘基的錯義突變C504F，並通過遺傳學和生化研究對其進行了驗證。由於有害突變極少，對英國生物樣本庫電子健康記錄（EHR）數據的評估不足以檢測F2與AT3之間的相互作用。
通過基因組編輯產生的突變顯示，凝血因子X和纖溶酶原的雜合狀態同樣可修飾at3-/-表型，從而降低致死性。其餘3條品系中未發現與生存共同分離的凝血相關變異，提示存在新的修飾基因位點。
結論：無偏全基因組篩選鑑定出一個血栓形成修飾因子。這表明，通過重新平衡止血過程以減輕血栓形成的機制在斑馬魚中是保守的，其中包括纖溶作用出人意料的作用。即便在大型人類數據集中，這種相互作用也未被檢測到，進一步確立了斑馬魚模型的持續價值。最後，我們發現了位於經典凝血級聯反應之外的新位點證據，這些位點可能成為診斷或治療的新靶點。
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🏷️ 靜脈血栓栓塞 止血調控 斑馬魚模型 ENU誘變篩選 全基因組測序 凝血因子修飾