亨廷顿病（Huntington’s disease, HD）是一种由亨廷顿蛋白（huntingtin, HTT）基因中CAG重复扩增所致的神经退行性疾病，且重复次数越长，通常与越早发病相关。体细胞CAG扩增，尤其是在纹状体中，会促进疾病进展，并受到HTT生物学特性及遗传修饰因子的影响。调控体细胞扩增正逐渐成为减缓或预防HD的一种有前景的策略，而小鼠模型在不同治疗策略的临床前测试中发挥了关键作用。BAC-CAG模型最初建立于FVB品系背景上，已被用于研究人源扩增HTT的体细胞扩增。
然而，由于许多其他关键HD小鼠模型建立于C57BL/6品系背景上，不同遗传背景的差异限制了该模型与其他模型之间的比较。如今，BAC-CAG模型已被构建于C57BL/6背景上。为了确定C57BL/6 BAC-CAG模型是否可用于研究和调控体细胞扩增，我们比较了C57BL/6或FVB背景小鼠在有无脑室内注射靶向HD修饰因子MutS同源蛋白3（MutS homolog 3, MSH3）和HTT的二价小干扰RNA（small interfering RNA, siRNA）条件下的CAG扩增情况。
两种品系在两个月内均表现出强烈且可比的体细胞扩增，该扩增可被靶向MSH3的siRNA阻断，而不能被靶向HTT的siRNA阻断。RNA测序鉴定出的基因表达差异主要存在于假基因中，而内源性Htt、人源HTT或错配修复基因均未见差异。上述结果表明，C57BL/6背景下的BAC-CAG小鼠表现出与已验证的FVB品系相当的体细胞CAG扩增，因此可作为研究HD中体细胞扩增并开展靶向该过程治疗策略临床前测试的模型。
AK和NA是Atalanta Therapeutics的共同创始人及科学顾问委员会成员，并持有该公司股权。AK还是Comanche Pharmaceuticals的创始人，并担任Aldena Therapeutics、Alltrna、Prime Medicine和EVOX Therapeutics科学顾问委员会成员。NA担任美国亨廷顿病协会（Huntington’s Disease Society of America, HDSA）科学顾问委员会成员。
部分作者被列为与本报告所述二价siRNA及相关方法有关的专利或专利申请的发明人。
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🏷️ 亨廷顿病 CAG重复扩增 体细胞扩增 小鼠模型 siRNA干预 MSH3