神经科学
有丝分裂后神经元如何在整个生命过程中维持精确的转录因子（TF）水平，仍然是一个根本性的未解问题。在此，我们通过证明UNC-3（Collier/EBF1-4）会负向调控其自身表达，对当前占主导地位的正向自我调控模型提出挑战。UNC-3是一种剂量敏感型转录因子，在秀丽隐杆线虫中持续维持胆碱能运动神经元身份所必需。通过遗传学、生物化学以及可诱导蛋白耗竭实验，我们表明这种自我抑制直接发生于转录水平，并且在发育完成后依然持续存在。
利用CRISPR/Cas9破坏这种负向自我调控会导致运动神经元身份异常和运动缺陷，从而确立了其功能上的必要性。从机制上看，UNC-3的DNA结合结构域对于自我抑制既是必需的也是充分的，而AlphaFold2筛选提示染色质因子可能是其相互作用伙伴。关键的是，UNC-3的自我抑制持续受到来自HOX辅因子CEH-20/PBX正向输入的拮抗，揭示出一种相反调控输入之间动态的“平衡作用”，这种作用可随时间推移稳定转录因子剂量。
unc-3的直系同源基因EBF3发生突变会导致一种神经发育综合征，而与疾病相关的变异会破坏UNC-3的自我抑制，揭示了该疾病背后的一个关键分子机制。我们提出，持续受到正向输入拮抗的负向自我调控，代表了一条具有广泛适用性的原则，用于维持剂量敏感型转录因子的表达，从而确保有丝分裂后细胞身份的稳定。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.14.725191v1?rss=1
🏷️ 负自我调控 转录因子剂量 神经元身份维持 UNC-3/EBF3 胆碱能运动神经元 秀丽隐杆线虫