代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）是一種進行性肝臟疾病，但將脂質失調與纖維化聯繫起來的機制仍未得到充分闡明。MASH中肝臟磷脂酰膽鹼（PC）含量降低，但這一改變如何驅動疾病進展尚不清楚。在此，我們鑑定出銅（Cu）穩態在PC生物合成受損下游效應中的作用。利用互補性的遺傳和膳食小鼠模型開展單核RNA測序，我們發現肝臟PC降低與肝臟Cu顯著耗竭以及循環中Cu同步升高相關，提示Cu分佈發生紊亂。
從機制上看，PC耗竭損害了高親和力Cu轉運蛋白CTR1（SLC31A1）在肝細胞質膜上的定位，從而限制了Cu攝取。在人肝星狀細胞中，Cu促進纖維生成性啟用，而抑制Cu輸入或通過藥理學方式抑制MAPK信號通路則減弱了纖維連接蛋白沉積。在體內實驗中，肝臟靶向Cu補充恢復了肝臟Cu水平並減少了脂肪變性，但未能改善纖維化。相反，使用巴託庫普羅因二磺酸（BCS）進行藥理學Cu螯合可降低纖維化，而不影響炎症。
綜上，這些發現表明，Cu再分佈是PC生物合成受損的結果，並提示Cu依賴性信號參與了星狀細胞啟用、纖維發生和MASH發病機制。
P.M.T.對本手稿的研究工作是在賓夕法尼亞大學任教期間（2017–2025年）完成的。P.M.T.目前為禮來公司（Eli Lilly and Company）員工；然而，對本手稿的研究貢獻，以及其中表達的討論和觀點，均與禮來公司無關，亦未獲得禮來公司的認可。P.M.T.在本手稿的撰寫與提交過程中系以個人身份行事。
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