一些长链非编码RNA（lncRNA）已知能够调控基因表达。然而，lncRNA影响基因与表观遗传调控的潜在时间动态，以及lncRNA在反式调控中的作用机制，仍然知之甚少。为研究这一问题，我们在人体多能干细胞（hiPSC）中，于H11安全港位点通过基因工程构建了17个可被多西环素诱导的lncRNA转基因，以实现异位表达，并获得了高密度时间分辨率的RNA-seq和ATAC-seq图谱。大多数lncRNA转基因在2小时即被诱导，并在96小时的时间进程中维持表达。
令人惊讶的是，当我们试图鉴定由lncRNA引起的基因表达变化时，发现全局转录图景主要受多西环素暴露触发的强烈系统性反应所主导。我们严格界定了这一基因集合，并将其定义为多西环素响应基因特征（Doxycycline-Responsive Gene Signature, DRGS）。在至少28个公开数据集中，也可观察到DRGS的存在，这些数据集均来自涉及多种细胞类型的多西环素诱导型转基因研究。随后，我们判定了哪些lncRNA表现出反式调控事件。
我们鉴定出DANCR、FENDRR、LINC00667、LINC00847、LNCPRESS1和PNKY能够在反式中调控特定转录本的表达。其下游靶基因编码53个mRNA和10个lncRNA。所有靶lncRNA均未改变其自身基因座邻近区域的基因表达（即未触发继发性顺式效应）。令人惊讶的是，LINC00847（转录自22号染色体）的靶基因在19号染色体上显著富集，其中大多数靶基因编码RNA代谢和RNA剪接因子。
总体而言，我们的研究为辨析多西环素诱导系统中的伪影提供了资源，并鉴定出6个lncRNA在时间维度上受调控的靶标，可供未来机制研究使用。
John L. Rinn是Lincswitch Therapeutics的联合创始人（本研究不存在利益冲突）。Thomas R. Cech是Eikon Therapeutics的科学顾问。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.13.724994v1?rss=1
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