一些長鏈非編碼RNA（lncRNA）已知能夠調控基因表達。然而，lncRNA影響基因與表觀遺傳調控的潛在時間動態，以及lncRNA在反式調控中的作用機制，仍然知之甚少。為研究這一問題，我們在人體多能幹細胞（hiPSC）中，於H11安全港位點通過基因工程構建了17個可被多西環素誘導的lncRNA轉基因，以實現異位表達，並獲得了高密度時間分辨率的RNA-seq和ATAC-seq圖譜。大多數lncRNA轉基因在2小時即被誘導，並在96小時的時間進程中維持表達。
令人驚訝的是，當我們試圖鑑定由lncRNA引起的基因表達變化時，發現全局轉錄圖景主要受多西環素暴露觸發的強烈系統性反應所主導。我們嚴格界定了這一基因集合，並將其定義為多西環素響應基因特徵（Doxycycline-Responsive Gene Signature, DRGS）。在至少28個公開數據集中，也可觀察到DRGS的存在，這些數據集均來自涉及多種細胞類型的多西環素誘導型轉基因研究。隨後，我們判定了哪些lncRNA表現出反式調控事件。
我們鑑定出DANCR、FENDRR、LINC00667、LINC00847、LNCPRESS1和PNKY能夠在反式中調控特定轉錄本的表達。其下游靶基因編碼53個mRNA和10個lncRNA。所有靶lncRNA均未改變其自身基因座鄰近區域的基因表達（即未觸發繼發性順式效應）。令人驚訝的是，LINC00847（轉錄自22號染色體）的靶基因在19號染色體上顯著富集，其中大多數靶基因編碼RNA代謝和RNA剪接因子。
總體而言，我們的研究為辨析多西環素誘導系統中的偽影提供了資源，並鑑定出6個lncRNA在時間維度上受調控的靶標，可供未來機制研究使用。
John L. Rinn是Lincswitch Therapeutics的聯合創始人（本研究不存在利益衝突）。Thomas R. Cech是Eikon Therapeutics的科學顧問。
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📄 原文連結：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.13.724994v1?rss=1
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