肠道微生物群产生的代谢物可循环至宿主组织，并日益被认为与代谢健康密切相关；然而，单个微生物产物调控肝脏葡萄糖代谢的机制仍未得到充分界定。在本研究中，我们鉴定出色氨酸来源的微生物代谢物吲哚-3-丙酸（IPA）是肝糖生成的直接调节因子。在原代肝细胞中，对吲哚类代谢物进行的聚焦筛选显示，若干含吲哚化合物可抑制胰高血糖素刺激下的葡萄糖输出，其中IPA被确定为具有生理学相关性的候选分子。
IPA选择性降低了依赖线粒体的糖异生底物所支持的葡萄糖生成，同时在很大程度上保留了甘油支持的葡萄糖生成，这提示其并非简单地关闭糖异生过程，而是改变了肝细胞利用代谢燃料的方式。机制分析表明，IPA使来源于乳酸的碳流偏离葡萄糖生成，并重塑线粒体代谢，包括氧化还原平衡、ATP可利用性以及与尿素循环相关的代谢活性。这些效应的发生并未伴随近端胰岛素或胰高血糖素信号传导的可检测性扰动，支持这样一种模型：IPA主要通过细胞内代谢重构发挥作用。
在小鼠中，内源性IPA水平随营养状态而变化，短期给予IPA可改善西方饮食喂养动物的空腹血糖和葡萄糖处理能力。最后，与定植IPA缺陷型C. sporogenes菌株的小鼠相比，定植可产生IPA的产孢梭菌（Clostridium sporogenes）的微生物组耗竭小鼠表现出更高的循环IPA水平和改善的葡萄糖耐量。综上，这些发现鉴定出IPA是一种微生物代谢物，能够将肠道色氨酸代谢直接连接至肝脏线粒体功能和全身葡萄糖调控，凸显了一条具有代谢性疾病潜在治疗意义的机制性肠-肝通路。
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🏷️ 肠道微生物群 吲哚-3-丙酸 肝脏代谢 线粒体重塑 糖异生 葡萄糖稳态