多能间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs），包括骨髓基质细胞（bone marrow stromal cells, BMSCs），近年来已显示出镇痛疗效。研究表明，MSCs 的治疗作用是由其分泌的小型细胞外囊泡（small extracellular vesicles, sEVs），主要是外泌体所介导的。
本研究在一个涉及眶下神经慢性缩窄性损伤（chronic constriction injury of the infraorbital nerve, CCI-ION）的神经病理性疼痛小鼠模型中，评估了 BMSC 相关 sEVs 的抗痛觉过敏作用。我们的分离方案获得的 EV 颗粒大小主要处于外泌体范围（30–170 nm），并表达外泌体标志蛋白 CD9、CD81 和 Tsg101，提示其来源于内体系统。
我们显示，静脉注射 BMSC 相关 sEVs 可减轻 CCI-ION 诱导的痛觉敏感性升高，表现为机械性痛觉过敏降低（von Frey 测试）以及对伤害性刺激的厌恶反应减弱（条件性位置回避测试）。sEVs 的抗痛觉过敏作用在雌性和雄性动物中均可观察到，且该作用呈剂量依赖性。来自经 NAIVE 血清处理的 BMSC 培养物的 sEVs 在雄性小鼠中产生了短暂的抗痛觉过敏作用，而在雌性小鼠中未见此效应，提示存在细微的性别差异。
对 BMSC 培养物预先使用外泌体分泌拮抗剂 GM4869 处理后，BMSC 培养物来源 sEVs 的抗痛觉过敏作用被阻断，这表明该效应并非与其他共同分离的可溶性介质有关，而是由 MSC 来源的外泌体所介导。
有趣的是，分离 sEVs 时所对应的既往损伤状态有利于增强 sEVs 的镇痛效应。从接受肌腱结扎（tendon ligation, TL）损伤且经 BMSC 治疗动物的血清中分离得到的 sEVs 可减轻持续 24 h 的痛觉过敏，而从经 BMSC 处理的 NAIVE 动物血清中分离得到的 sEVs 仅在注射后 3 h 减轻痛觉过敏。经 TL 大鼠血清处理的 BMSC 培养物所产生的 sEVs 具有抗痛觉过敏作用，而经 naive 动物血清处理的 BMSC 培养物所产生的 sEVs 则无效。
我们的结果表明，BMSC 相关 sEVs 产生了与 BMSCs 类似的抗痛觉过敏作用。结果提示，BMSCs 与损伤状态之间的相互作用对于产生高效的 sEVs/外泌体至关重要，并支持可通过以损伤相关条件预处理 BMSCs 来优化 sEVs 的效应。
作者声明不存在竞争性利益。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.08.723785v1?rss=1
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