代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是一种进行性肝脏疾病，但将脂质失调与纤维化联系起来的机制仍未得到充分阐明。MASH中肝脏磷脂酰胆碱（PC）含量降低，但这一改变如何驱动疾病进展尚不清楚。在此，我们鉴定出铜（Cu）稳态在PC生物合成受损下游效应中的作用。利用互补性的遗传和膳食小鼠模型开展单核RNA测序，我们发现肝脏PC降低与肝脏Cu显著耗竭以及循环中Cu同步升高相关，提示Cu分布发生紊乱。
从机制上看，PC耗竭损害了高亲和力Cu转运蛋白CTR1（SLC31A1）在肝细胞质膜上的定位，从而限制了Cu摄取。在人肝星状细胞中，Cu促进纤维生成性激活，而抑制Cu输入或通过药理学方式抑制MAPK信号通路则减弱了纤维连接蛋白沉积。在体内实验中，肝脏靶向Cu补充恢复了肝脏Cu水平并减少了脂肪变性，但未能改善纤维化。相反，使用巴托库普罗因二磺酸（BCS）进行药理学Cu螯合可降低纤维化，而不影响炎症。
综上，这些发现表明，Cu再分布是PC生物合成受损的结果，并提示Cu依赖性信号参与了星状细胞激活、纤维发生和MASH发病机制。
P.M.T.对本手稿的研究工作是在宾夕法尼亚大学任教期间（2017–2025年）完成的。P.M.T.目前为礼来公司（Eli Lilly and Company）员工；然而，对本手稿的研究贡献，以及其中表达的讨论和观点，均与礼来公司无关，亦未获得礼来公司的认可。P.M.T.在本手稿的撰写与提交过程中系以个人身份行事。
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🏷️ MASH 磷脂酰胆碱生物合成 铜稳态 肝纤维化 肝星状细胞 MAPK信号通路