弥漫性中线胶质瘤（DMGs）由 H3K27M 致癌组蛋白驱动，这是一种具有挑战性的治疗靶点。然而，常规治疗手段从未能够治愈该病。基于此，我们提出一个重要但尚未解决的问题——是否存在可用于治疗获益的 H3K27M 诱导的致癌脆弱性。我们表明，H3K27M 会诱导超转录，从而将超转录确定为 H3K27M 驱动的 DMGs 的一种新的分子特征。我们在遗传小鼠模型、人类 DMG 细胞以及原发肿瘤标本中证明了这一发现。
我们进一步证明，H3K27M 诱导的超转录会扰乱复制、加重基础复制压力，并增强对 ATR 抑制的敏感性。在探讨这些发现的治疗学意义时，我们证实了一种临床阶段 ATR 抑制剂（alnodesertib）在体外及颅内 DMG 异种移植模型中的脑穿透性、靶点结合和治疗效力。我们还证明了 alnodesertib 与放射治疗（DMGs 当前的标准治疗）具有协同作用。这些发现为将 alnodesertib 作为单药以及与放疗联合用于 H3K27M DMGs 儿童的临床试验提供了机制基础和临床前依据。
我们研究的广泛意义凸显了 ATR 抑制作为一种针对表现出超转录特征的侵袭性人类癌症的治疗策略的潜力。
DHK 与 Artios Pharma Limited 签有赞助研究协议，并且是用于治疗儿童低级别胶质瘤的 tovorafenib 相关专利的署名发明人。FM 是 Harbinger Health 的联合创始人和顾问，也是 Zephyr AI 的顾问。她还担任 Recursion Pharmaceuticals 董事会成员。她声明这些关系均与本稿内容无直接或间接关联。SM 是 Day One Biopharmaceuticals 的科学顾问。
她获得来自 Chimerix/Jazz Pharmaceuticals、Kazia 和 Regeneron 的临床试验支持。NYRA 是 Bruker Daltonics 的关键意见领袖，获得 Thermo Finnegan 和 iTeos Therapeutics 的支持，并且是 BondZ、SafeLinkZ 和 ChemLinkZ 的创始人。
DC 是 BPG Bio Inc、Gambit Bio 的科学委员会成员，与 Aspira Womens Health 签有赞助研究协议，并为 Skyhawk Therapeutics 提供咨询。SJB 是 Artios Pharma Limited 的联合创始人和股东，以及 ALTX Therapeutics 的创始人兼首席科学官（CSO）。JBM、HR 和 GS 是 Artios Pharma Limited 的员工和股东。
JBM 在 Crescendo Biologics 拥有专利，并且是 AstraZeneca 的股东。GS 是 AstraZeneca 的股东。OW 和 MB 是 intoDNA 的员工。其余感谢您有兴趣传播 bioRxiv 的内容。
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