氧化應激被認為是年齡相關性疾病的驅動因素之一。年齡相關性黃斑變性（AMD）即為其中一種疾病，在該病早期，視網膜色素上皮（RPE）即受到影響。血管損傷也會發生，有時甚至先於RPE損傷。為模擬乾性AMD的某些特徵，我們採用了NaIO3小鼠氧化損傷模型。觀察到深層視網膜血管叢受損、脈絡膜毛細血管層內毛細血管紊亂與死亡，以及顯著的視網膜電圖功能下降。我們檢測了過表達轉錄因子NRF2的腺相關病毒（AAV）對損傷的保護作用；NRF2可誘導抗氧化酶並抑制炎症。BEST1啟動子將表達限制於RPE。
RPE、光感受器，以及視網膜和脈絡膜兩個區室中的血管結構均受到保護。來自經AAV8/BEST1-NRF2感染的RPE-脈絡膜外植體的條件培養基，足以在體內傳遞部分保護作用，提示NRF2可誘導具有保護作用的分泌因子。對RNA-seq數據的分析鑑定出分化生長因子15（GDF15）為候選下游介導因子。注射重組GDF15可在體內重現關鍵保護表型，而Gdf15缺失則減弱了NRF2介導的挽救作用。對TGF-β受體信號傳導的藥理學抑制削弱了NRF2相關的保護作用，支援該信號通路的參與。
在激光誘導的脈絡膜新生血管模型中，玻璃體內注射GDF15降低了熒光素滲漏和病灶大小。這些發現支援如下模型：RPE中的NRF2啟用誘導GDF15表達，而GDF15能夠保護RPE、光感受器以及視網膜和脈絡膜血管系統。NRF2和GDF15不僅對眼部疾病，而且對其他伴有血管病理改變的疾病也具有治療潛力。
作者聲明不存在競爭性利益。
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🏷️ 年齡相關性黃斑變性 氧化應激 NRF2 AAV基因治療 GDF15 視網膜脈絡膜保護