摘要
背景與目的 肝細胞癌（HCC）常對免疫檢查點抑制劑（ICIs）產生耐藥，尤其是在以β-連環蛋白驅動並以免疫排斥為特徵的腫瘤中更為顯著。儘管未摺疊蛋白反應（UPR）和整合性應激反應（ISR）能夠使腫瘤適應代謝應激，但其在塑造腫瘤免疫原性中的作用仍未得到充分闡明。我們研究了ATF4這一整合性應激反應的核心效應因子是否將代謝重編程與HCC中抗腫瘤免疫的抑制相耦聯。
方法 我們結合了三個獨立人類HCC隊列的轉錄組分析，以及基於免疫治療耐藥的MYC/β-連環蛋白驅動小鼠HCC模型的機制研究。我們整合應用了CRISPR/Cas9介導的Atf4缺失、RNA測序和靶向代謝組學。採用原代骨髓來源細胞評估腫瘤來源代謝物對巨噬細胞分化和極化的影響。在原位和皮下模型中，通過抗PD-1和抗VEGFA治療評估治療反應。
結果 ATF4和XBP1的轉錄特徵在人類HCC中呈選擇性富集，並與不良預後、血管侵犯以及富含髓系細胞的免疫抑制性腫瘤微環境相關。Atf4的基因敲除在免疫健全宿主中顯著抑制腫瘤生長，而在免疫缺陷宿主中則無此效應，證實了免疫介導的腫瘤控制對此是必需的。從機制上看，Atf4缺失下調了Aldh18a1並破壞了脯氨酸生物合成，導致細胞外脯氨酸耗竭。這種脯氨酸缺乏環境阻斷了單核細胞向巨噬細胞的分化，並降低了M2極化，從而將腫瘤微環境重塑為更有利於T細胞浸潤和啟用的狀態。
在功能上，Atf4缺陷型腫瘤恢復了對抗PD-1單藥治療的敏感性，並在侵襲性原位模型中對抗PD-1/抗VEGFA聯合治療表現出顯著應答。
結論 ATF4構建了一條依賴脯氨酸的代謝軸，維持β-連環蛋白驅動HCC中由巨噬細胞介導的免疫抑制和免疫逃逸。破壞該通路可將免疫排斥型腫瘤轉變為T細胞炎性狀態，並恢復其對免疫治療的應答性。ATF4通過調控脯氨酸穩態和巨噬細胞介導的免疫抑制，成為免疫逃逸的關鍵代謝檢查點，將應激適應與免疫逃逸聯繫起來，並有望成為HCC的治療靶點。
BS；獲得了來自百時美施貴寶和羅氏的研究資助；獲得了來自阿斯利康、拜耳、波士頓科學、百時美施貴寶、衛材、Incyte、羅氏/基因泰克、賽諾菲巴斯德和 Sirtex Medical 的諮詢費用；獲得了來自阿斯利康、衛材、Incyte 和羅氏的講課酬金；並獲得了來自阿斯利康、百時美施貴寶、衛材、羅氏和 Sirtex Medical 的差旅支援。JA 曾接受來自阿斯利康、輝瑞、百時美施貴寶和羅氏的會議費用和/或差旅支援。CEA 曾接受來自阿斯利康和羅氏的會議費用及差旅支援。
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