骨肉瘤（osteosarcoma，OS）是兒童和青少年中最常見的原發性骨惡性腫瘤；然而，由於腫瘤異質性、化療耐藥性以及免疫啟用不足，其治療結局仍不理想。阿黴素（doxorubicin，Dox）作為可誘導免疫原性細胞死亡的標準治療藥物，其療效會受到免疫抑制性腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME）的削弱。
儘管白細胞介素-12（interleukin-12，IL-12）能夠啟用並募集多種免疫細胞，使其成為一種具有吸引力的聯合治療夥伴，但其全身遞送因劑量限制性毒性而受到嚴重製約。我們此前報道，血管性血友病因子A3膠原結合結構域（A3 collagen binding domain，CBD）經靜脈注射後，可優先富集於多種富含I型和III型膠原的腫瘤模型的TME中。
此外，與未修飾的IL-12相比，CBD融合的IL-12（CBD-IL-12）由於其膠原靶向遞送及由此產生的腫瘤局部炎症，在多種癌症模型中顯示出更優越的治療效果。鑑於OS的TME相較於正常骨組織同樣表現出更高水平的I型和III型膠原表達，我們假設CBD-IL-12融合蛋白可通過在腫瘤中的特異性積累，在OS中展現出強效的抗腫瘤療效。在本研究中，我們證明，在小鼠OS模型中，與未修飾的IL-12相比，CBD-IL-12的腫瘤積累提高了4倍，並使免疫冷微環境中的細胞毒性T細胞浸潤增加了2.2倍。
CBD-IL-12與Dox聯用在兩個獨立的小鼠OS模型中顯著延長了中位生存期。這種將Dox與精準靶向IL-12免疫治療相結合的協同策略，代表了一種具有臨床轉化潛力的方案，可克服OS單藥治療的固有限制。
J.I.為Kan Therapeutics的股東及聯合創始人。J.I.和K.S.為專利WO2019173289A1的發明人。
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