亨廷頓病（Huntington’s disease, HD）是一種由亨廷頓蛋白（huntingtin, HTT）基因中CAG重複擴增所致的神經退行性疾病，且重複次數越長，通常與越早發病相關。體細胞CAG擴增，尤其是在紋狀體中，會促進疾病進展，並受到HTT生物學特性及遺傳修飾因子的影響。調控體細胞擴增正逐漸成為減緩或預防HD的一種有前景的策略，而小鼠模型在不同治療策略的臨床前測試中發揮了關鍵作用。BAC-CAG模型最初建立於FVB品系背景上，已被用於研究人源擴增HTT的體細胞擴增。
然而，由於許多其他關鍵HD小鼠模型建立於C57BL/6品系背景上，不同遺傳背景的差異限制了該模型與其他模型之間的比較。如今，BAC-CAG模型已被構建於C57BL/6背景上。為了確定C57BL/6 BAC-CAG模型是否可用於研究和調控體細胞擴增，我們比較了C57BL/6或FVB背景小鼠在有無腦室內注射靶向HD修飾因子MutS同源蛋白3（MutS homolog 3, MSH3）和HTT的二價小干擾RNA（small interfering RNA, siRNA）條件下的CAG擴增情況。
兩種品系在兩個月內均表現出強烈且可比的體細胞擴增，該擴增可被靶向MSH3的siRNA阻斷，而不能被靶向HTT的siRNA阻斷。RNA測序鑑定出的基因表達差異主要存在於假基因中，而內源性Htt、人源HTT或錯配修復基因均未見差異。上述結果表明，C57BL/6背景下的BAC-CAG小鼠表現出與已驗證的FVB品系相當的體細胞CAG擴增，因此可作為研究HD中體細胞擴增並開展靶向該過程治療策略臨床前測試的模型。
AK和NA是Atalanta Therapeutics的共同創始人及科學顧問委員會成員，並持有該公司股權。AK還是Comanche Pharmaceuticals的創始人，並擔任Aldena Therapeutics、Alltrna、Prime Medicine和EVOX Therapeutics科學顧問委員會成員。NA擔任美國亨廷頓病協會（Huntington’s Disease Society of America, HDSA）科學顧問委員會成員。
部分作者被列為與本報告所述二價siRNA及相關方法有關的專利或專利申請的發明人。
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🏷️ 亨廷頓病 CAG重複擴增 體細胞擴增 小鼠模型 siRNA干預 MSH3