計算生物學
蛋白質逆折疊模型旨在生成與給定骨架結構相容的氨基酸序列，但其並未被顯式優化用於特定生物學功能。在此，我們提出 CatIF-RL——一個引導基於圖的去噪擴散逆折疊模型設計具有增強催化活性的酶變體的框架。CatIF-RL 首先使逆折疊模型適配酶結構數據，隨後以預測催化常數（kcat）作為優化目標引入面向活性的偏好信號，並通過生成數據集篩選與組相對策略優化（GRPO）實現專門化。該過程通過迭代方式將序列分佈推向更高的預測 kcat，同時將序列偏離約束在仍與輸入結構相容的範圍內。
在獨立基準測試中，相較於天然酶，CatIF-RL 實現了約四倍的預測 kcat 提升，顯著優於具有代表性的逆折疊方法；同時保持了序列恢復率（0.55）和結構保真度，並支援保留基序的部分序列設計。CatIF-RL 為面向活性的酶設計建立了一個實用框架，並提供了一種可推廣的策略，以引導結構條件蛋白質生成朝向功能優化。
📄 原文連結：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.11.724288v1?rss=1
🏷️ 酶序列設計 逆向蛋白質摺疊 擴散模型 強化學習優化 催化活性 蛋白質工程