帕金森病（PD）是增長最快的神經系統疾病，也是全球致殘的主要原因之一。PD同時影響身體與精神，具有進行性，目前尚無預防或治癒方法。腸道微生物組作為近年來被認識到的PD致病相關因素，為理解其潛在病理生物學機制及開發新型治療手段提供了新的線索。在此，我們報告了迄今為止對PD腸道微生物組最全面的研究，該研究包含三個大型數據集，總樣本量為1,006例PD患者和544名神經系統健康對照，採用從受試者招募到數據分析的統一方法學流程生成，並通過深度鳥槍法宏基因組測序、全基因組基因型分析及元數據進行了表徵。
我們首先從物種、基因、通路和功能層面描述腸道菌群失調。隨後，我們發現，SNCA基因區域中與PD相關的遺傳變異與PD腸道中機會致病菌丰度升高及纖維降解菌減少相關。我們表明，腸道中高水平機會致病菌的存在會提高SNCA變異對PD風險的外顯率，使基於GWAS得出的優勢比從低於1.5上升至超過8。本研究鑑定的遺傳變異可調控SNCA轉錄本的剪接，生成對病理性聚集具有不同親和力的α-突觸核蛋白亞型。
這些數據提示，在遺傳易感性的背景下，病原體可能是疾病發生的觸發因素，而與基因組的關聯則表明微生物參與了PD的病因形成。最後，轉向轉化應用，我們表明並非所有PD患者都具有相同的菌群失調特徵，並提出了一個概念框架，以識別基於微生物組的生物標誌物，從而為靶向微生物組的臨床試驗篩選合適患者，並實現個體化治療。
本手稿中“作為分型生物標誌物的微生物特徵”一節所描述的方法，已成為由阿拉巴馬大學伯明翰分校研究基金會提交、以Haydeh Payami為發明人的待審專利申請（PCT/US2025/046176）的主題。DSG為Vertero Therapeutics的顧問。薪資由Aligning Science Across Parkinson（CM、GA、LW、KL、TRS、HP）、阿拉巴馬大學伯明翰分校（ZW、MND、AV、DGS、HP）以及美國陸軍醫學研究裝備司令部（ZW、HP）支付。
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🏷️ 帕金森病 腸道微生物組 菌群失調 宿主遺傳互作 SNCA 宏基因組測序