神經科學
有絲分裂後神經元如何在整個生命過程中維持精確的轉錄因子（TF）水平，仍然是一個根本性的未解問題。在此，我們通過證明UNC-3（Collier/EBF1-4）會負向調控其自身表達，對當前占主導地位的正向自我調控模型提出挑戰。UNC-3是一種劑量敏感型轉錄因子，在秀麗隱杆線蟲中持續維持膽鹼能運動神經元身份所必需。通過遺傳學、生物化學以及可誘導蛋白耗竭實驗，我們表明這種自我抑制直接發生於轉錄水平，並且在發育完成後依然持續存在。
利用CRISPR/Cas9破壞這種負向自我調控會導致運動神經元身份異常和運動缺陷，從而確立了其功能上的必要性。從機制上看，UNC-3的DNA結合結構域對於自我抑制既是必需的也是充分的，而AlphaFold2篩選提示染色質因子可能是其相互作用夥伴。關鍵的是，UNC-3的自我抑制持續受到來自HOX輔因子CEH-20/PBX正向輸入的拮抗，揭示出一種相反調控輸入之間動態的“平衡作用”，這種作用可隨時間推移穩定轉錄因子劑量。
unc-3的直系同源基因EBF3發生突變會導致一種神經發育綜合徵，而與疾病相關的變異會破壞UNC-3的自我抑制，揭示了該疾病背後的一個關鍵分子機制。我們提出，持續受到正向輸入拮抗的負向自我調控，代表了一條具有廣泛適用性的原則，用於維持劑量敏感型轉錄因子的表達，從而確保有絲分裂後細胞身份的穩定。
📄 原文連結：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.14.725191v1?rss=1
🏷️ 負自我調控 轉錄因子劑量 神經元身份維持 UNC-3/EBF3 膽鹼能運動神經元 秀麗隱杆線蟲