1-脱氧鞘脂（1-deoxySLs）是一類非典型、具有細胞毒性的鞘脂（SL），由絲氨酸棕櫚酰轉移酶通過優先使用L-丙氨酸而非其經典底物L-絲氨酸生成。血漿中1-脱氧鞘脂水平升高與代謝性疾病和神經退行性疾病有關。由於缺失C1位羥基，1-脱氧鞘脂既不能轉化為複雜鞘脂，也不能通過經典的鞘脂分解代謝途徑被降解。然而，既往研究提示，細胞色素P450介導的1-脱氧鞘脂ω-羥化可能是一種潛在的解毒機制，儘管這些脂質確切的下游代謝過程仍不清楚。
我們結合全基因組關聯分析與靶向脂質分析，以鑑定參與1-脱氧鞘脂代謝的基因。功能驗證在細胞培養模型、酶學實驗以及採用同位素標記合成標準品的定量高分辨率質譜分析中完成。我們鑑定出CYP4F2 rs2108622變異與血漿1-脱氧鞘脂之間存在顯著關聯，提示CYP4F2參與1-脱氧鞘脂代謝。我們證明CYP4F2可催化1-脱氧鞘氨醇的ω-羥化，生成一種此前尚未表徵的羥化鞘氨醇鹼基。在肝細胞中，該代謝物進一步通過三條不同途徑代謝：其一形成N-酰基化產物，其二涉及ω-酰化，其三導致ω-羧化。
所有這些反應均生成了一系列新的1-脱氧鞘脂，其前體均為ω-羥化的1-脱氧鞘氨醇。通過使用合成製備的外部標準品進行結構驗證，我們確認了這些代謝步驟。重要的是，ω-羥化顯著減弱了1-脱氧鞘脂在肝細胞中的急性細胞毒性，表明該修飾是一個多分支代謝清除通路的起始步驟。本研究確定CYP4F2是啟動肝臟清除非典型1-脱氧鞘脂的關鍵酶，能夠減輕其細胞毒性，並揭示其多個下游代謝去向。我們的研究結果強調了一種此前未被認識的非典型鞘脂清除機制，並與代謝性疾病相關。
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🏷️ CYP4F2 1-脱氧鞘脂 ω-羥化 肝臟解毒 脂質代謝 質譜分析