神經科學
異常神經元活動是包括tau蛋白病在內的多種神經退行性疾病的早期病理特徵，並被認為在疾病進展中發揮作用。然而，異常神經元活動的潛在機制仍不清楚。在此，我們揭示了DNA雙鏈斷裂（DSB）/p53通路啟用與異常神經元活動之間的關係。通過誘導DSB啟用作為DNA損傷應答一部分的p53，或通過阻止MDM2介導的p53降解，均可在小鼠和人類神經元中引發異常活動。p53啟用誘導調控突觸傳遞的基因表達，並且在死後人類阿爾茨海默病中負載神經原纖維纏結（NFT）的神經元內，p53響應基因的上調呈現過度富集。
利用一種基於人誘導多能幹細胞（iPSC）的額顳葉痴呆大腦類器官模型，該模型表現出包括DSB升高、異常神經元活動和NFT在內的相關病理特徵，我們表明，使用一種小分子抑制p53轉錄活性可改善神經元中異常的鈣波動。綜上，我們的研究結果強調，抑制p53可作為一種新的治療策略，用於對抗以tau蛋白病為特徵的神經退行性疾病中的異常神經元活動。
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🏷️ DNA雙鏈斷裂 p53信號通路 異常神經元活動 tau蛋白病 神經退行性疾病 腦類器官