背景：降鈣素基因相關肽（CGRP）可通過蛋白激酶A（PKA）依賴性的ATP敏感性鉀通道（KATP）啟用，使肺動脈平滑肌細胞（SMCs）和內皮細胞（ECs）發生超極化。CGRP可減輕肺纖維化（PF）的嚴重程度，但其對血管信號傳導的影響尚未得到充分界定。我們假設，在小鼠PF模型中，對CGRP的超極化反應將增強。
方法：通過氣管內給予博來黴素誘導雄性和雌性C57BL/6小鼠發生PF（3周），並以生理鹽水作為對照（假手術組，sham）。將肺動脈（PAs；直徑100–150 μm）插管並加壓至16 cmH2O；在補充實驗中研究內皮細胞管，以排除SMCs的影響。採用細胞內微電極連續記錄膜電位（Vm）。此外，還在經U46619預收縮的離體肺中評估反應（約10 mmHg）。
結果：與雌性相比，PF在雄性中導致更明顯的肺動脈高壓（PH）指標。來自雄性PF小鼠的離體肺和肺動脈對CGRP表現出增強的血管舒張和Vm超極化反應，而在雌性中未觀察到此效應。雄性中SMCs對CGRP增強的血管舒張和超極化反應在內皮去除的PAs中以及L-NAME處理期間仍然存在，表明ECs並非CGRP反應性增強所必需。在對靜息Vm無影響的情況下，抑制KATP通道或PKA可顯著減弱SMCs和ECs的超極化反應，減弱PAs對CGRP的血管舒張反應，並消除雄性各組之間的差異。
直接啟用PKA而非KATP，可在PF組相較於sham組的PAs和離體肺中誘發更強的Vm超極化和血管舒張。儘管在纖維化小鼠中未觀察到感覺神經的差異，但血管周圍神經刺激可在PAs中誘發更強的血管舒張。
結論：在小鼠PF模型中，CGRP依賴性的肺動脈SMCs和ECs超極化通過PKA依賴性的KATP通道啟用增強，從而導致血管舒張敏感性增加。
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🏷️ 肺纖維化 肺動脈高壓 降鈣素基因相關肽 血管舒張 膜電位超極化 性別差異