免疫學
自反應性B細胞在正常發育過程中會產生，並可在活化後通過活化誘導的胞苷脱氨酶（AID）介導的多樣化獲得更強的致病性。克隆刪除被認為能夠清除這些細胞，然而，為防止自身免疫性疾病，克隆刪除如何分佈於發育與活化的不同階段仍不清楚。在此，我們表明，克隆刪除是通過時間上相互區分的線粒體凋亡（MOMP）檢查點來執行的，這些檢查點以差異化方式調控自反應性B細胞的命運和疾病進展。
通過使用條件性Bcl-2表達在B細胞活化之前或之後抑制MOMP，我們發現，早期抑制可使自反應性B細胞在外周遷出後存活併成熟，從而擴大可供活化的細胞庫。這些細胞隨後經歷AID依賴性的多樣化，產生發生類別轉換的IgG自身抗體，其抗原識別廣度擴大，能夠靶向更廣泛的自身抗原，並驅動一種具有雌性偏倚的致死性自身免疫性疾病，其特徵為補體啟用和腎臟病理改變。
相比之下，僅在活化後抑制MOMP雖然允許生髮中心B細胞、類別轉換記憶B細胞和漿細胞積累，並促進自身抗體產生，但會導致IgG自反應性更加受限、補體啟用有限、組織損傷有限，且生存情況正常。值得注意的是，早期MOMP抑制並不會擴增未成熟骨髓B細胞，這表明一個主要的克隆刪除檢查點位於外周，而非B細胞最初生成階段。綜上，這些發現支援一種“分佈式克隆刪除模型”：早期檢查點限制自反應性B細胞進入多樣化通路，而後期檢查點限制已多樣化的自反應性克隆持續存在，從而約束自身免疫性疾病的進展。
作者聲明不存在競爭性利益。
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🏷️ 自身免疫 B細胞 克隆刪除 線粒體凋亡 AID IgG自身抗體