連鎖不平衡(LD)使因果 GWAS 變異與其相關鄰近變異難以區分;對它們進行解析即為精細定位(fine-mapping)問題,而這一挑戰具有物種特異性:人類面臨密集且祖源失衡的 LD,酵母和 *Arabidopsis* 具有異常長的 LD,而作物種質資源則存在稀疏且碎片化的註釋,難以適配人類生物樣本庫的整理流程。貝葉斯精細定位方法將註釋作為每個變異的平坦先驗加以整合,從而忽略了將變異與組織特異性 eQTL、通路及蛋白-蛋白相互作用聯繫起來的關係結構。
基於變異-基因-通路因子圖的分層信念傳播(HBP)在速度上比貝葉斯基線快 5–40 倍,同時保持相當性能;一種註釋自適應補充方法——圖增強精細定位(GAFM)——在弱信號條件下以 27–2 的優勢勝過 SuSiE,並在四種 Pan-UK Biobank 祖源中以單變異分辨率恢復了 *LDLR*、*APOE*、*LPL*、*GCKR* 和 *ANGPTL3*。
在 3,000 Rice Genomes 的籽粒重量與形狀數據集中,GAFM/HBP 及其集成模型(GAFM-MX、HBP-MX、ENS)的混合先驗後驗重加權在 21 個與面板匹配的穩定 QTN 中實現了 47.6% 的 top-1-PIP 精確位置恢復率——為所有方法中最高,超過 SuSiE(28.6%)和 SBayesRC(14.3%)——且每個位點速度為 SuSiE 的 200–700 倍。
在四個物種的 692 個領先信號中,起作用的不是均一的高覆蓋,而是非均一的逐變異先驗,使圖結構能夠打破 LD 平局:在 321 個 Pan-UKB 領先信號上,向原本均一的人類緩存中添加一個調控元件標記,使 HBP(比 GAFM 更窄)從 0% 提升至 88%。這些結果將多組學精細定位重塑為非均一先驗整理問題,而非均一覆蓋問題,並將 GWAS 後分析重新定義為在生物結構上的消息傳遞,而非對平坦化註釋進行加權迴歸。
作者聲明不存在任何競爭性利益。
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