C9orf72 中的六核苷酸重複擴增（hexanucleotide repeat expansions, HREs）是肌萎縮側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）和額顳葉痴呆（frontotemporal dementia, FTD）最常見的遺傳病因，但年齡、性別、重複長度及神經環路特異性對神經元病理的影響仍未得到充分闡明。
在本研究中，我們通過在蘑菇體神經元（mushroom body neurons, MBNs）中表達 G4C2 重複序列，建立了一個與 C9orf72 相關痴呆有關的果蠅模型；蘑菇體是對記憶、運動和睡眠至關重要的腦區。
44 次 G4C2 重複（(G4C2)44X）的表達導致進行性軸突變細、重複相關非 AUG（Repeat Associated Non-AUG, RAN）翻譯產生的 GR-GFP 二肽重複蛋白（dipeptide repeat, DPR）斑點隨年齡增長而積累、內源性 TDP-43 提前發生由核向胞質的錯誤定位、caspase 水平升高、壽命縮短以及突觸前活性區喪失。
在行為學方面，(G4C2)44X 的表達以年齡和性別依賴的方式引起運動亢進、空間工作記憶改變以及睡眠結構碎片化，重現了 FTD 的核心特徵。令人驚訝的是，較短的 (G4C2)12X 重複序列——傳統上通常被視為對照——在老齡 MBNs 中也產生了可檢測的 RAN 翻譯和中間型表型，這提示重複長度及組織相關因素可調節重複序列毒性。
我們進一步發現，在 (G4C2)44X 中，glypican 家族成員 Dally-like protein（Dlp）呈現出依賴重複長度和年齡的降低，這與 TDP-43 蛋白病相關的 Wnt 信號通路紊亂一致。在 MBNs 中恢復 Dlp 表達可緩解運動和工作記憶異常以及突觸前活性區喪失。相比之下，恢復 Dlp 對軸突變性、TDP-43 錯誤定位和壽命並無顯著改善，提示多種機制共同促成了 G4C2 誘導的毒性。
為了支援我們在果蠅 MBNs 中的發現，對 TDP-43 敲低誘導神經元（iNeurons）進行的 CRISPRi 篩選鑑定出 GPC6——Dlp 的人類直系同源物——是導致 TDP-43 依賴性突觸喪失的重要因素。綜上，我們的研究揭示了一個對衰老敏感且具有神經環路特異性的 C9orf72 相關神經變性模型，並強調了 DPR 積累和 Dlp/GPC6 依賴性突觸喪失在 FTD 發病機制中的作用。
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📄 原文連結：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.08.723849v1?rss=1
🏷️ C9orf72重複擴增 果蠅疾病模型 TDP-43病理 額顳葉痴呆 蘑菇體神經元 糖胺聚糖蛋白Dlp/GPC6